Главная --> Справочник терминов


Алкилирование протекает Алкилирование происходит по наиболее кислому положению молекулы. Например, ацетоуксусный эфир CHsCOCF^COOEt алкилируется по метиленовой, а не по метильной группе, так как кислотность первой больше и именно она отдает протон основанию. Однако при использовании 2 молей основания отщеп-

килированию обычно подвергается менее замещенная сторона исходного кетона. Для реакции чаще всего используют циклические амины — пиперидин, морфолин, пирролидин. Очевидно, что по крайней мере в некоторых случаях алкилирование происходит по атому азота и образующаяся четвертичная соль перегруппировывается в С-алкилированный продукт [166].

Из-за преобладания менее замещенного енамина алкилирование происходит главным образом по менее затрудненному а-углеродному атому. Это может быть с успехом использовано в синтетических целях. При гидролизе реакционной смеси получают алкилировашшй кетоп. Т'пич-ные реакции представлены на схеме 1.8*. Важной конкурирующее, ре-

Алкильные заместители проявляют реакционную способность, обусловленную электроноакцепторным эффектом гетероцикла, что приводит к дестабилизации карбениевых ионов, стабилизации карбаннонов, уменьшению вероятности реакций по типу S#l и увеличению вероятности реакций SN2 [177]. Например, алкильные заместители очень активны в реакциях типа SN2 и могут вступать в реакции конденсации. Электроноакцепторное влияние гетероцикла проявляется также в высокой кислотности связанных с ним карбоксильных групп. Дикарбоновая кислота имеет на первой и второй ступенях ионизации р/Са 1,59 и 4,14, соответственно, а мо-нокарбоновая кислота имеет рКа 2,47 (для о-нитрофенола р/Са 2,18). Галоген в хлорангидридах (412) очень легко замещается; например, обработка этоксимагниймалоновым эфиром приводит к соединению (413), при кислотном гидролизе которого получается кетон (414) [177]. Неожиданную реакционную способность, обусловленную влиянием гетероцикла, проявляет хлорангидрид (412), образующий при взаимодействии с диалкилкадмием алкилкетоны. Бо-рогидрид натрия или лития восстанавливает соединение (412) до первичного спирта. Аминные заместители проявляют слабоосновный характер, они ацилируются, но диазотирование протекает необычно и приводит к соединению (415) вследствие взаимодействия не вступившего в реакцию амина с нитрозамином или сильной электроположительной диазониевой группой. Спектроскопически было показано, что протонирование происходит по атому азота гетероцикла, как и в случае 2- и 4-аминопиридинов [177]. Диазотирование соединения (416) приводит к продукту расщепления цикла (417), который реагирует с антраценом, образуя 9-нитро-антрацен и 9-тиоцианатоантрацен (418) [101]. Гидроксигруппы обладают заметно кислым характером (рКа 5,10, что близко к значению р/Са уксусной кислоты) [177]. Интересно, что введение этоксигруппы снижает р/Са на 0,7, это указывает на преобладание —/-эффекта. В ИК-спектрах гидроксипроизводных имеется полоса, характерная для гидроксигруппы; алкилирование происходит по кислороду. 3-Меркапто-1,2,5-тиадиазолы существуют, по-видимому, в тионной форме [161]. COCl COCH(CO2Et)2 COMe

Как известно, при алкилировании р-нафтолята натрия при помощи алкил-галогенида в протонных растворителях протекает С-алкилирование, в то время как 0-алкилирование происходит в полярных апротонных растворителях, таких, как ДМСО и ДМФ. Однако в присутствии каталитических количеств краун-эфира или криптанда 0-алкилирование преоблпляет (~90%) в протонных растворителях (вода); 0-алкилирование происходит даже в неполярных растворителях, таких, как бензол (выхгд алкилированного продукта~ 77%; избирательность 0-ал-килирования (98%) [схема (4.92)][ 149]:

Реакция алкилирования 1,2-дигидроизохинолинов [188] изучена Фрейндом и Флейшером [189], которые нашли, что алкилирование происходит не только по атому азота, но также и по атому углерода в положении 4. Такое алкилирование было использовано для синтеза коридалина (XXXI) из палматина (XXVIII).

Хотя при рН 4—5 концентрация продукта, содержащего, в цикле не связанный солеобразрванием кольцевой атом азота, меньше, чем вещества, содержащего свободную аминогруппу, тем не менее концентрация первого из ни-х достаточна для того, чтобы образовалась четвертичная соль (IV). При рН 3 почти весь кольцевой азот является нереакционноспособным и находится в инертной аммонийной форме (V); алкилирование происходит не только по аминогруппе в положении 5 (т. е. в наименее благоприятном направлении), оно осуществляется также путем соединения двух положительно заряженных молекул (V и VI).

Как известно, при алкилировании р-нафтолята натрия при помощи алкил-галогенида в протонных растворителях протекает С-алкилирование, в то время как 0-алкилирование происходит в полярных апротонных растворителях, таких, как ДМСО и ДМФ. Однако в присутствии каталитических количеств краун-эфира или криптанда 0-алкилирование преоблпляет (~90%) в протонных растворителях (вода); 0-алкилирование пршсходит даже в неполярных растворителях, таких, как бензол (выхгд алкилированного продукта~ 77%; избирательность О-ал-килирования (98%) [схема (4.92)][ 149]:

Реакция алкилирования 1,2-дигидроизохинолинов [188] изучена Фрейндом и Флейшером [189], которые нашли, что алкилирование происходит не только по атому азота, но также и по атому углерода в положении 4. Такое алкилирование было использовано для синтеза коридалина (XXXI) из палматина (XXVIII).

Хотя при рН 4—5 концентрация продукта, содержащего, в цикле не связанный солеобразрванием кольцевой атом азота, меньше, чем вещества, содержащего свободную аминогруппу, тем не менее концентрация первого из ни-х достаточна для того, чтобы образовалась четвертичная соль (IV). При рН 3 почти весь кольцевой азот является нереакционноспособным и находится в инертной аммонийной форме (V); алкилирование происходит не только по аминогруппе в положении 5 (т. е. в наименее благоприятном направлении), оно осуществляется также путем соединения двух положительно заряженных молекул (V и VI).

N-Алкилирование происходит и при наличии в молекуле оле-фина карбонильной группы. Реакция проводится в присутствии хлористого алюминия119 или хлорного олова120. При добавлении смеси циклогексанона или продукта его аутоконденсации (состоящего из смеси 2-циклогексен-1-илциклогексанона и 2-циклогекси-лиденциклогексанона) и ацетонитрила (а также пропионитрила или бензоннтрила) к охлаждаемой суспензии безводного хлористого алюминия в сероуглероде или дихлорэтане и последующем гидролизе получен ш>119»ш 2- (1 -N-ацетиламиноциклогексил) -цнкло-гексанон:

Понятно, что задача обеспечения селективности в рассматриваемом типе ситуаций сложнее, чем в двух первых. Действительно, для избирательного получения одного из продуктов нервой стадии необходимо и обесиечить протекание этой реакции селективно по одной из имеющихся функциональных групп, и «заблокировать» вторую стадию, т.е. добиться стабильности промежуточного продукта в условиях реакции. Так выглядит задача при ее формально-логическом анализе. 13 действительности, однако, мы здесь допустили некоторое незаконное упрощение, молчаливо предполагая, что после первой стадии реакционная способность сохранившейся в молекуле функциональной группы остается такой же, какой она была в исходном субстрате. Вообще говоря, это не верно. Так, например, при алкилировании толуола по реакции Фриделя— Крафтса [реакция (7)] присоединение первой алкильной группы резко повышает нуклеофильность ароматического ядра, так что вторичное алкилирование протекает ускоренно, в сравнении с первой стадией. По той же причине еще быстрее идет третья стадия. Взаимное влияние функциональных групп является отнюдь не исключением, а скорее правилом, причем оно особенно существенно тогда, когда в исходной молекуле функциональные группы расположены близко друг к другу (или разделены хорошо проводящими влияние системами типа ароматических ядер или сопряженных я-связей). Результатом такого влияния может быть не только ускорение, но и замедление реакции. Именно этим можно воспользоваться, для того чтобы добиться моиоалкилирования толуола. С этой целью вместо алкилирования используют ацилирование, при котором входящая кетогруппа пассивирует ароматическое ядро к электрофилыюй атаке. За счет этого реакция останавливается практически селективно на первой стадии, а последующее восстановление позволяет перейти к желаемому моиоалкилыюму производному, например:

стадии необходимо не только обеспечить селективное протекание этой реакции по одной из имеющихся групп, но и заблокировать следующие стадии, т. е. обеспечить инертность первичного продукта в условиях реакции. Здесь могут использоваться самые различные приемы. Так, например, при ацети-лировании глицерина [превращение (6)] задача селективного получения мо-но- или бисацетилированных производных по первичной гидроксильной группе (группам) сравнительно легко решается при использовании такого мягкого реагента, как уксусный ангидрид, в требуемых стехиометрических количествах. В тоже время моноацетилирование вторичного гидроксила достижимо лишь при условии, что оба первичных гидроксила защищены какой-либо легко удаляемой впоследствии группой (подробнее о принципах использования защитных групп см. разд. 2.4.5.). Дополнительные трудности возникают в тех нередких случаях, когда продукт, получаемый на первой стадии, оказывается более реакционноспособным, чем исходный субстрат. Так, например, при алкилировании толуола по Фриделю—Крафтсу [реакция (7)] присоединение первой алкильной группы резко повышает нуклеофильность ароматического ядра, так что повторное алкилирование протекает быстрее, чем первая стадия. Взаимное влияние функциональных групп является отнюдь не исключением, а правилом, особенно в тех случаях, когда функциональные группы сближены или разделены системой кратных связей. Однако подобное влияние может иметь результатом не только ускорение, но и замедление реакций. Именно этим можно воспользоваться для того, чтобы добиться моноалкилирования толоула. С этой целью вместо аликлирования используют апилирование, при котором входящая ацильная группа пассивирует ароматическое ядро по отношению к электрофильной атаке. Благодаря этому реакция протекает почти исключительно как монозамещение. Последующее восстановление кстогруппыв полученном продукте и даст требуемое моноалкилпроизводнос толуола [реакция (8), схема 2.70].

Известно как термическое, так и каталитическое алкилирова-ние алкапов. Термическое алкилирование осуществляют при температурах около 500 °С и давлениях 150—300 атм; для каталитического алкилирования требуется более низкая температура (от —30 до 100 °С) и давление, достаточное для того, чтобы часть реагирующих веществ была в жидкой фазе. Интересно отметить, что состав продуктов, получаемых по этим двум методикам, различен из-за различия в механизмах реакций: термическое алкилирование протекает по свободнорадикальному механизму, а каталитическое идет по карбонионному. В обоих случаях получаются смеси продуктов, что делает эти методики непригодными для получения чистых алка-нов.

Индолы обычно алкилируются по азоту в форме анионов, генерируемых действием сильных оснований. Однако ввиду амбидент-ных свойств этих анионов алкилирование протекает неоднозначно и нередко затрагивает также положение 3. Проведение процесса в ди-метилсульфоксиде в присутствии КОН исключает полностью образование С-алкилпроизводных [64].

стадии необходимо не только обеспечить селективное протекание этой реакции по одной из имеющихся групп, но и заблокировать следующие стадии, Т- е. обеспечить инертность первичного продукта в условиях реакции. Здесь могут использоваться самые различные приемы. Так, например, при ацети-лировании глицерина [превращение (6)] задача селективного получения мо-но- или бисацеталированных производных по первичной гидроксильной группе (группам) сравнительно легко решается при использовании такого мягкого реагента, как уксусный ангидрид, в требуемых стехиометрических количествах. В тоже время моноацетилирование вторичного гидроксиладостижимо лишь при условии, что оба первичных гидроксила защищены какой-либо легко удаляемой впоследствии группой (подробнее о принципах использования защитных групп см. разд. 2.4.5.). Дополнительные трудности возникают в тех нередких случаях, когда продукт, получаемый на первой стадии, оказывается более реакционноспособным, чем исходный субстрат. Так, например, при алкилировакии толуола по Фриделю—Крафтсу [реакция (7)] присоединение первой алкильной группы резко повышает нуклеофильность ароматического ядра, так что повторное алкилирование протекает быстрее, чем первая стадия. Взаимное влияние функциональных групп является отнюдь не исключением, а правилом, особенно в тех случаях, когда функциональные группы сближены или разделены системой кратных связей. Однако подобное влияние может иметь результатом не только ускорение, но и замедление реакций. Именно этим можно воспользоваться для того, чтобы добиться моноалкилировакия толоула. С этой целью вместо аликлирования используют ацилирование, при котором входящая ацильная группа пассивирует ароматическое ядро по отношению к электрофильной атаке. Благодаря этому реакция протекает почти исключительно как монозамещение. Последующее восстановление кстогруппы в полученном продукте и даст требуемое моноалкилпроизводное толуола [реакция (8), схема 2.70].

Наибольшие выходы в этой реакции наблюдаются при использовании винилбромидов и винилиодидов. Алкилирование протекает стереоспецифич-но, с сохранением конфигурации у двойной связи. Ниже приведены два примера реакций сдваивания.

С галоидопроизводными, спиртами н простыми или сложными эфи-рами алкилирование протекает легче всего в случае третичных или бензильиых групп, труднее в случае вторичных, еще труднее в случае первичных и наиболее трудно в случае метильной группы*. Чем труднее протекает алкилирование, тем более энергичные катализаторы и более жесткие условия требуются для его осуществления. Реакцион-носпособпые галоидопроиэводные, как, например, хлористый бензил, реагируют с. бензолом уже R присутствии следок даже такого слабого катализатора, как хлористый цинк; в случае же инертных галоидопро-изюдных, подобных хлористому метилу, требуется присутствие значительных количеств активного катализатора — хлористого алюминия.

фолоны 28 [11]. Алкилирование протекает стереоселективно с образованием изо-

Верч и Пирсон [666] осуществили внутримолекулярное ацили-рование желсзотрикарбонильного комплекса диена, открыв тем самым новую реакцию аннелирования. Взаимодействие трикарбо-нил(мирцен) железа (270) с хлоридом алюминия (2 моль) и окса-лилхлоридом (1 моль) приводит к смеси хлорзамещенных (271), которая под действием нитрата серебра в этаноле превращается в смесь соединений (272) и (273) (схемы 702, 703). Аналогичное внутримолекулярное алкилирование протекает при обработке комплекса (270) каталитическими количествами безводной тетра-фторборной кислоты (схема 704) [660].

1,1-Дихлорсилациклогексан (532) реагирует, но очень медленно, с соответствующими реагентами Гриньяра, образуя 1,1-диал-кил-1-силациклогексаны (533; R = алкил) (схема 217). При использовании более реакционноспособных литийорганических соединений алкилирование протекает легко [203]; таким путем были получены также 1,1-диарилпроизводные. Силациклогексаны не удалось получить взаимодействием 1,5-дилитийпентана с диалкил-или диарилдихлорсиланами, однако 1,1-диметил-1-силациклогексан (533; R = Me) получен при добавлении смеси 1,5-дибромпентана (534) и диметилдихлорсилана к измельченному литию в эфире, охлаждаемом сухим льдом в ацетоне [214] (схема 218). Этим методом могут быть получены и пятичленные циклические аналоги.

Часто алкилирование не останавливается на стадии монозамещения. В условиях кинетического контроля повторное алкилирование протекает заметно быстрее, чем моиоалкилирование бензола, при этом наблюдается небольшая региоселективность реакции, проявляющаяся в предпочтительности образования 1,4-дизамещенных соединений. При термодинамическом контроле протекают процессы изомеризации и пере-алкилирования, приводящие к изменению соотношения продуктов в смеси. Влияние условий проведения реакции на ее результаты можно




Ацетиленовый углеводород Аналогичным результатам Аналогичная обработка Аналогична структуре Аналогичной приведенной Аналогичное превращение Аналогичное восстановление Аналогично действует Аналогично образованию

-