|
|
|
Главная --> Справочник терминов Антималярийных препаратов Одним из природных пиразиновых соединений является а с п е р-гилловая кислота (из микроорганизма Aspergillus flavus), обладающая антибиотическими свойствами: 2,6-Диметоксихинон (т. пл. 250 °С) был выделен из Adonis verna-lis L. (Kappep, 1930); он может быть получен с выходом 80% окислением триметиловогб эфира пирогаллола азотной кислотой. Толухинон, этилхинон и метоксихинон были выделены из мучного жука (Алексан-дер, Тодд, Локонти). В выделениях уругвайского паука Gonyleptide содержится обладающий антибиотическими свойствами пигмент (Ис-тебл), представляющий собой смесь 2,3-диметилхинона I, 2,5-диметил-хинона II и 2,3,5-триметилхинона III (Л. Физер, Ардао, 1955). Для разделения 115 мг пигмента обработали бутадиеном, затем восстановили гидросульфитом, и гидрохиноны соединений II и III извлекли щелочью из эфирного раствора, в котором остался аддукт хинона I. Из смеси II и III после реакции Тиле (в присутствии BF3) был отогнан с паром хинон III, а из остатка выделен продукт реакции Тиле из хинона П. Среди природных хинонов встречаются также оксибензохино-ны с высшими алкильными группами. В ягодах индийского кустарника Embelia ribes, -которые ценятся в Индии за их антигельминтные и антибиотические свойства, найден эмбелин (оранжево-желтые кристаллы, т. пл. 142 °С). Сопутствующий ему вилангин, который лучше всего выделяется при экстракции диоксаном, представляет собой замещенный метилен-бис-бензохинон. Он был получен синтетически Венкатес-варлу (1961) путем конденсация эмбелина с формальдегидом в уксусной кислоте. Некоторые фурановые соединения используются при синтезе антималярийных препаратов (40, 41). Известны и другие фурановые соединения, в том числе и растительного происхождения, обладающие ясно выраженными антибиотическими свойствами (42). К ним принадлежат, в частности, содержащийся в корнях растения Carlina acaulis— карлина-оксид туры пенициллинов и цефалоспоринов по указанным стрелками радикалам (R), что позволило получить многочисленные новые препараты с улучшенными антибиотическими свойствами (см. разд. 5.2.)- Другим ярким примером стала возможность химической модификации сульфаниламидов, которые кроме основного антибактериального действия имели побочный мочегонный эффект. В результате был создан новый класс сульфамидных диуретиков (см. разд. 4.7): При замене спиртовой гидроксильной группы на аминогруппу образуются аминомоносахариды (аминосахара). Для номенклатурных целей эти соединения рассматриваются как продукты замещения соответствующего Н-атома в дезоксисоединениях на аминогруппу. Соответствующий С-атом сохраняется как хиральный центр и включается в конфигурационный префикс. D-Глюкозамин и L-галактозамин являются составными частями полисахаридов гликозидов мозга, гликопротеидов. Другие аминосахара изолированы из продуктов гидролиза метаболитов грибов и бактерий, часто обладающих антибиотическими свойствами. М-Метил-L- Хиноксалин 1,4-диоксид MSD-819 (18-231), обладающий антибиотическими свойствами, выделен из культуры Streptomyces ambofaciens [162, 163], а другой антибиотик, проявляющий антивирусную активность, - вирантмицин (18-232) - из вида Streptomyces nitrosporeus [164-167]. Хлорированный порфи-рин (18-233) впервые был получен в лабораторных условиях [168] более 40 лет назад, позднее был найден в микроорганизме Pseudomonas stutzeri [169]. Молодые корешки кукурузы Zea mays содержат бензоксазинон (18-234) [170]. Антибиотическими свойствами также обладают некоторые ацетиленовые кислоты и их производные. Так, диамид ацетилендикарбоновой кислоты 1.81, носящий тривиальное название целоцидин, в сильной степени подавляет рост возбудителей туберкулеза. Ацетилен-алленовая кислота 1.82 (мико-мицин) токсична для клеток злокачественной опухоли Эрлиха*. Однако эти данные относятся к экспериментам in vitro (vitro — стекло), т.е. к бактериям и опухолевым клеткам, размножающимся в пробирках или чашках Петри на искусственных питательных средах. В то же время упомянутые антибиотики не активны in vivo, т.е. не оказывают лечебного эффекта на животных, зараженных туберкулезом или с привитой опухолью. Этот пример иллюстрирует тот важный факт, что далеко не всякое биологически активное вещество представляет практический интерес как лекарственный препарат. Несколько циклопентановых производных относятся к антибиотикам. Давно известны гиднокарповая 1.124 и хаульмугровая 1.125 кислоты. Их получают омылением масла из семян тропических растений семейств Hydno-сагрш и Oncoba и используют для лечения проказы, так как они губительны для возбудителя этой болезни. Антибиотики 1.126—1.128 обладают противоопухолевыми свойствами. Из них саркомицин 1.126 использовался в клинике, но теперь вытеснен более эффективными препаратами. Последние три вещества — метаболиты плесеней. Микроскопические грибы синтезируют также ряд других высокофункционализированных производных циклопента-на, обладающих антибиотическими свойствами. Примерами таких веществ могут служить криптоспорин 1.129 и триховиридин 1.130. Антибиотик 1.130 — представитель природных изонитрилов (изоцианидов). Не так давно выявилось, что вещества этого класса довольно часто встречаются среди метаболитов грибов, бактерий и морских беспозвоночных. Как правило, они обла- В тех же самых водорослях Laurencia в остове хамиграна может происходить сужение цикла и образование интермедиата 2.425, который дает начало нескольким типам сесквитерпеноидов с неконденсированными шести- и пятизвенным циклами. В большинстве случаев у таких соединений шестичлен-ное кольцо — бензольное. Ароматизация катиона 2.425 приводит к изопре-ноидам купаранового типа. В свою очередь, сдвиги метильных групп в купара-новом скелете или в предшественнике 2.425 дают вещества лауранового, циклолауранового и хербертанового рядов. Примеры конкретных природных метаболитов первых трех типов приведены под номерами 2.426—2.428. Кроме морских растений, купараны и лаураны были выделены из моллюсков рода Aplisia (морских зайцев). Однако последние питаются водорослями Laurencia и, скорее всего, сесквитерпеноиды попадают в их организм с пищей, а затем используются беспозвоночными для целей химической защиты, так как фенольные лаураны обладают антибиотическими свойствами. Пахидиктиол А и аналоги, также синтезируемые этими водными растениями, обладают антибиотическими свойствами и защищают их от микробной инфекции. Аналогичную службу у кораллов несут кренулатаны и другие члены биогенетического семейства ксениафиллана, изображенного на схеме 39. Функцию химической защиты выполняют и саккулатаны печеночников, так как они проявляют свойства сильных пестицидов. Бифлора-ны термитов входят в состав раздражающего секрета околочелюстных желез. Простейшие природные хиноны токсичны. Некоторые насекомые применяют их для защиты от врагов или для нападения. Особенно интересно использование /ш/ш-бензохинона жуками-бомбардирами рода Brachinus. Они имеют орган, состоящий из двух камер. В первой из них постоянно накапливается смесь гидрохинона и перекиси водорода. Эта камера снабжена мышцей, запирающей вход во вторую, где локализован фермент-оксидаза. При появлении врага, отпуская запирающую мышцу, жук смешивает содержимое органа. Под действием фермента происходит мгновенное окисление гидрохинона в бензохинон. Температура содержимого камеры за счет тепла реакции поднимается до 100°С, и горячая, содержащая токсичный хинон струя выбрасывается в сторону противника. Несколько других видов членистоногих в качестве защитных или отпугивающих веществ также продуцируют простые хиноны, такие как 2-метил- и 2-этил-и-бензохиноны. Синтезируются относительно простые хиноновые метаболиты и растениями, и плесенями. Как правило, эти соединения обладают цитотоксическими и антибиотическими свойствами. Для них характерно наличие метоксильного или гидроксильного заместителя по соседству с карбонильной группой, что мы видим у цитотоксического растительного метаболита 2,5-диметокси-л-бен-зохинона 3.189 и у противомикробных антибиотиков 3.190 и 3.191', продуцируемых грибами. Некоторые фурановые соединения используются при синтезе антималярийных препаратов (40, 41). Известны и другие фурановые соединения, в том числе и растительного происхождения, обладающие ясно выраженными антибиотическими свойствами (42). К ним принадлежат, в частности, содержащийся в корнях растения Carlina acaulis— карлина-оксид Кэмпбелл и его сотрудники [16, 24—27], занимаясь исследованием антималярийных препаратов, синтезировали некоторые 4-метш!хиноли,ны (XIV, Наметил), конденсируй метилвинилие-топ (XIII, R =' метил) с ароматическими аминами в условиях несколько более мягких, чем условия, применявшиеся Скрауиом. Ввиду того, что а.р-непредапытые кетоны (например, кетон XIII) во время реакции частичтю по^1имеризуются, €')-алй применять такие соединении, которые в условиях реакции превращаются в о,,[-5-непределытые кетоны. Так, например, ^-кетобутанол [20, 28, 29], метил- fS-хлорэтилкетон [30—32], 4-метоксибутанон-2 [24] Ч 1,3,3-тримегокоибутан [24—27, 33] при конденсации с анилином скими аналогами антималярийных препаратов, соедине- При окислении 6-аминохинолина хинон не образуется [626]. Интерес,к производным 5,6-хинолинхинона возник в связи с изучением механизма действия лекарственных антималярийных препаратов 8-аминохинолина (стр. 237). При Несмотря на то, что такие хинолил-а-пиперидилкарбинолы сохраняют заиетную антималярийную активность, она недостаточно велика по сравнению с природными хинными алкалоидами или другими синтетическими препаратами, например акрихином, и потому применение таких сложных синтезов нельзя считать целесообразным. Получать хинолилкарбинолы со значительно увеличенной активностью стало возможным тогда, когда отказались от первоначального намерения изготовлять вещества со структурой, весьма близкой к структуре хинина. Однако нужно отметить, что наряду с повышенной активностью полученные хинолилкарбинолы обладали некоторыми нежелательными свойствами, ввиду чего они не нашли применения на практике в качестве антималярийных препаратов. При разработке методов синтеза этих новых карбинолов исследователи основывались на результатах, полученных при изучении различных физиологических процессов. Эти результаты желательно кратко рассмотреть с целью показать на примере, какую пользу подобные исследования могут оказать^химику-синтетику при создании новых терапевтических препаратов. ^ Очень немногое известно относительно реакций обмена и замещения в ряду бензо[с]циннолинов. Было рассчитано распределение зарядов в родоначальном соединении и предсказано, что электрофильное замещение должно наиболее легко протекать в положении 1, затем в положении 3, далее в положении 2 и труднее всего в положении 4 [81]. Однако положение 1 является пространственно затрудненным, поэтому наиболее вероятными местами атаки должны быть положения 3 и 2. Было уже упомянуто относительно получения динитропроизводного 1,10-диметилбензо[с]циннолина; по-видимому, в этом случае, как и в случае азобензола, происходит образование дизамещенного [130]. При получении мононитропроизводного окиси бензо [с]цин"нолина из реакционной смеси могут быть выделены 2-нитроизомер с выходом 63,5% и 3-нитроизр-мер с выходом 2,5% [130]. Восстановление этих нитросоединений с помощью хлористого олова дает 2-амино- и 3-аминобензо[с]циннолины, причем первое из этих соединений было превращено с некоторыми трудностями в ряд диэтил-аминоалкиламинопроизводных, испытанных в качестве антималярийных препаратов [130]. Ориентация продуктов нитрования была проверена восстановлением ацетамидобензоциннолинов водородом в присутствии скелетного никеля с образованием о,о'-диаминобифенилов, которые были превращены в известные карбазолы. Тем не менее результаты измерения дипольного момента свидетельствуют о том, что 2-изомер в действительности представляет собой 3-изомер [155]. Алкилирование аминопиримидинов обычно осложняется одновременным алкилированием атомов азота пиримидинового ядра, поэтому алкил- (или арил-)-аминопиримидины получают, как правило, взаимодействием 2-, 4- или 6-хлор-пиримидинов с соответствующими аминами. Диалкиламиноалкиламинопири-мидины, многие из которых были испытаны в качестве возможных антималярийных препаратов, синтезировали обычно этим способом [201]. Адаме и Уитмор [202], действуя амидом натрия на 2-аминопиримидины в толуоле и вводя полученные натриевые производные в реакцию с диалкиламиноалкилгалогенидами, также синтезировали 2-диалкиламиноалкиламинопиримидины. Однако этот метод алкилирования, по-видимому, не имеет общего значения, поскольку натриевые производные плохо реагируют с такими галогенидами, как бромистый триметилен или этиленхлоргидрин. В качестве антималярийных препаратов были получены многочисленные хиназолиновые аналоги серии 4-аминохинолинов (хлорохина) [139]; было сообщено о получении двух аналоговсерии 8-аминохинолинов (плазмохина) ([5]; см. примечание на стр. 286 и [72]). Первые довольно легко синтезируются из соответствующего амина и 4-хлорхиназолина или 4-тиохиназолона или его метилового эфира. На схеме представлен синтез 7-хлор-4-(4-диэтиламино-1-метилбутил-амино)хиназолина [139]. Среди других хиназолиновых производных, полученных в качестве антималярийных препаратов, следует назвать группу 3-(диалкиламиноалкил)-4-хи-назолонов [140], 2,4-диметил-7-(1-окси-3-диметиламинопропил)хиназолин [141], некоторые 2-(диалкиламиноалкиламино)4-хиназолоны [142] и серию 2-амино-4-окси- и 2,4-диамино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинов [116, 117]. Соединения двух последних типов являются аналогами активных пиримидиновых производных. Многие из этих хиназолиновых производных обнаруживают незначительную активность против avion малярии [143]. Замещение атома галогена основаниями. Атом хлора в нафтиридине, находящийся в а- или у-положении, может замещаться под действием различных нуклеофильных реагентов, в том числе алкоголятов металлов [14—16, 98, 100, 101], фенола [5, 45], меркаптидов металлов [101], аммиака [102], различных аминов [11, 14, 16, 45] и гидразинов [9, 11, 13, 41]. Реакция с аминами нашла применение для синтеза аналогов некоторых антималярийных препаратов [5, 53, 57, 103, 104]. Так, например, 4-хлор-1,5-нафтиридин, полученный из соответствующего 4-оксипроизводного, при взаимодействии с 1-диэтилами-но-4-аминопентаном, дал соединение XIII с выходом 85% [5]. При окислении 6-аминохинолина хинон не образуется [626]. Интерес,к производным 5,6-хинолинхинона возник в связи с изучением механизма действия лекарственных антималярийных препаратов 8-аминохинолина (стр. 237). При  Ароматических субстратов Ароматическими альдегидами Ароматическими системами Ароматическим альдегидам Ациклических производных Ароматически связанного Ароматического альдегида Ароматического субстрата Ароматическому субстрату |
- |
Навигация