|
|
|
Главная --> Справочник терминов Функционально ориентированного Функционально-ориентированный дизайн решает задачу синтеза соединений, которые должны обладать набором четко определенных, заранее заданных свойств. Здесь конечная цель состоит в оптимизации структуры целевого соединения с тем, чтобы добиться максимальной эффективности в выполнении им требуемой функции. Это могут быть такие важные физические свойства, как электропроводность {создание органических металлов) или способность образовывать жидкие кристаллы; химические свойства, как, например, каталитическая активность, подобная активности биологических катализаторов (ферментов), или просто определенная реакционная способность, отвечающая тем или иным нуждам синтеза; биологическая активность, в конечном счете направленная на лечение определенных болезней или на борьбу с насекомыми-вредителями. Здесь снова можно сказать, что все это — наиболее обычные задачи, с которыми органическая химия имела дело уже в течение столетия, задолго до появления термина «молекулярный дизайн». Однако традиционный поиск полезных соединений ранее шел в основном методом проб и ошибок, а потому поглощал огромное количество труда и времени на синтез тысяч аналогов, необходимых для нахождения одного из них, отвечающего поставленной задаче. В настоящее время ясно обнаруживается тенденция двигаться в этой области гораздо более экономными путями. Достаточно часто еще в начале подобных проектов теперь применяют разнообразные методы молекулярного моделирования, позволяющее с разумной вероятностью установить тот набор структурных параметров, наличие которых должно обеспечить целевому соединению способность выполнять заданную функцию. Результаты первоначальных экспериментов используют далее для корректировки ис- ходных планов и более точного фокусирования направлений исследования. При этом иной раз удается сузить область яоиска целевой структуры до всего нескольких многообещающих кандидатов. При этом сплошь и рядом функционально-ориентированный дизайн получает плодотворные импульсы от своего структурно-ориентированного собрата в виде открытий новых классов структур с набором новых, потенциально полезных свойств (как это имело место, например, в случае жидких кристаллов или органических металлов). кины, спирты и т. п.) реагируют (с тем-то и тем-то) так-то и так-то...» (слово «все» иногда опускают, но оно в таких случаях подразумевается). Между тем любой грамотный химик сможет припомнить примеры соединений, поведение которых опровергает подобные обобщения, В сущности, они столь же справедливы, сколь обычные представления о национальном характере русских, немцев или американцев применимы к конкретному Иванову, Мюллеру или Джонсу. В этом смысле структурно-ориентированный молекулярный дизайн поставляет богатейший фактический материал не для пересмотра наших общих представлений, а для осознанного, обоснованного скептицизма по отношению к чересчур жестким утверждениям и к смещению теории в сторону большей гибкости и «веротерпимости», к пониманию того, что свойства любого структурного элемента органической молекулы и любой ее функциональной группы определяются не только собственной природой, но и а не меньшей степени структурным контекстом, п который вписан этот фрагмент. Последняя мысль отнюдь не нова, но именно результаты работ по молекулярному дизайну придают ей новое, особенно глубокое звучание. 4.2. Функционально-ориентированный дизайн Логически функционально-ориентированный дизайн ставит перед исследователем гораздо более трудные задачи, чем просто создание молекулярных ансамблей в структурно-ориентированном дизайне. Проектирование новой структуры в функционально-ориентированном дизайне — это многоступенчатая процедура, включающая несколько дискретных этапов. Прежде всего необходимо перевести «заказ» на язык молекулярных структур. Необходимое свойство будущего вещества должно быть тем или иным путем приведено в соответствие со структурой органического соединения (или хотя бы с какими-то его структурными элементами — функциональными группами, обшей геометрией, наличием гидрофобных или гидрофильных групп и т.п.). Достаточно часто конечные цели синтеза формулируются не химиком, и потому особенно важно, чтобы оба участника работы — «заказчик» и «исполнитель» — достигли полного взаимопонимания, могли общаться на одном профессиональном языке, единообразно понимали характер работы над проектом и его ожидаемые результаты. Поясним сказанное таким умозрительным примером. Б заключение темы заметим, что перечисленные затрудненные амины 206-209 отнюдь не были случайно найдены как специфические реагенты, а были целенаправленно синтезированы (или избраны из числа известных соединений) для выполнения вполне определенной функции (функционально-ориентированный дизайн в чистом виде). Кажется очевидным, что невозможно жестко отграничить структурно-ориентированный молекулярный дизайн от функционально-ориентированного. Эта искусственно введенная классификация до некоторой степени удобна для более или менее организованного изложения огромного и разнообразного материала, накопленного в этой области. Нетрудно было бы показать, что почти любая структура или необычный дизайн, рассматривавшиеся в разд. 4.1, представляют непосредственный или по крайней мере потенциальный интерес для функционально-ориентированного дизайна — предмета разд. 4,2. Интересно, что последний (функционально-ориентированный дизайн) не только базируется (в значительной степени) на достижениях дизайна структурно-ориентированного, но и, в свою очередь, может быть источником импульсов к созданию новых структурных типов. Примеров такого взаимного обогащения множество, и для того чтобы их обнаружить их в предыдущих разделах, читателю вряд ли понадобятся наши подсказки. 4.2. Функционально-ориентированный дизайн 459 Функционально-ориентированный дизайн решает задачу синтеза соединений, которые должны обладать набором четко определенных, заранее заданных свойств. Здесь конечная цель состоит в оптимизации структуры целевого соединения с тем, чтобы добиться максимальной эффективности в выполнении им требуемой функции. Это могут быть такие важные физические свойства, как электропроводность (создание органических металлов) или способность образовывать жидкие кристаллы; химические свойства, как, например, каталитическая активность, подобная активности биологических катализаторов (ферментов), или просто определенная реакционная способность, отвечающая тем или иным нуждам синтеза; биологическая активность, в конечном счете направленная на лечение определенных болезней или на борьбу с насекомыми-вредителями. Здесь снова можно сказать, что все это — наиболее обычные задачи, с которыми органическая химия имела дело уже в течение столетия, задолго до появления термина «молекулярный дизайн». Однако традиционный поиск полезных соединений ранее шел в основном методом проб и ошибок, а потому поглощал огромное количество труда и времени на синтез тысяч аналогов, необходимых для нахождения одного из них, отвечающего поставленной задаче. В настоящее время ясно обнаруживается тенденция двигаться в этой области гораздо более экономными путями. Достаточно часто еще в начале подобных проектов теперь применяют разнообразные методы молекулярного моделирования, позволяющее с разумной вероятностью установить тот набор структурных параметров, наличие которых должно обеспечить целевому соединению способность выполнять заданную функцию. Результаты первоначальных экспериментов используют далее для корректировки ис- ходных планов и более точного фокусирования направлений исследования. При этом иной раз удается сузить область поиска целевой структуры до всего нескольких многообещающих кандидатов. При этом сплошь и рядом функционально-ориентированный дизайн получает плодотворные импульсы от своего структурно-ориентированного собрата в виде открытий новых классов структур с набором новых, потенциально полезных свойств (как это имело место, например, в случае жидких кристаллов или органических металлов). кины, спирты и т. п.) реагируют (с тем-то и тем-то) так-то и так-то,..» (слово «все» иногда опускают, но оно в таких случаях подразумевается). Между тем любой грамотный химик сможет припомнить примеры соединений, поведение которых опровергает подобные обобщения. В сущности, они столь же справедливы, сколь обычные представления о национальном характере русских, немцев или американцев применимы к конкретному Иванову, Мюллеру или Джонсу. В этом смысле структурно-ориентированный молекулярный дизайн поставляет богатейший фактический материал не для пересмотра наших общих представлений, а для осознанного, обоснованного скептицизма по отношению к чересчур жестким утверждениям и к смещению теории в сторону большей гибкости и «веротерпимости», к пониманию того, что свойства любого структурного элемента органической молекулы и любой се функциональной группы определяются не только собственной природой, но и в не меньшей степени структурным контекстом, в который вписан этот фрагмент. Последняя мысль отнюдь не нова, но именно результаты работ по молекулярному дизайну придают ей новое, особенно глубокое звучание. конца «нити» идентичны. Однако, по мнению авторов работы [19d], «сейчас существует возможность десимметризовать такой молекулярный челнок путем включения в полиэфирную молекулярную «нить» неидентичных позиций таким образом, чтобы движение «бусины» селективно адресовалось к одной из этих позиций с помощью химического, электрохимического или фотохимического воздействия, т. е. создать механизм управляемого перемещения «бусины» между позициями вдоль «нити». Когда возникнет такая возможность управлять движением одного молекулярного компонента [2]ротаксана относительно другого, появится технология построения «молекулярных машин»» [19g]. Итак, исследование, первоначально начатое как типичный «структурно-ориентированный дизайн», теперь существенно перемешается в область «функционально-ориентированного дизайна». По определению, конечной целью функционально-ориентированного дизайна является создание вещества с полезными свойствами. Эта «полезность» может относиться к очень широкой области применимости, вследствие чего для организации материала этого раздела нам казалось почти невозможным избрать некоторый рациональный набор классификационных признаков. Любые попытки дать более или менее исчерпывающие сведения хотя бы по основным направлениям исследований в этой области влекли за собой необходимость охватить гигантский объем имеющегося материала. Все это вынуждает нас ограничиться здесь лишь анализом нескольких примеров, иллюстрирующих некоторые тенденции в развитии функционально-ориентированного дизайна — примеров, выбор которых определялся соображениями поучительности и «прозрачности» основных идей (и, разумеется, нашими личными вкусами и пристрастиями!). В гл. 2 мы уже рассматривали некоторые аспекты этой задачи. В самом деле, обнаружив в целевой молекуле фрагмент, отвечающий некоторому синтону, необходимо далее выбрать известный (или спроектировать новый!) реагент, эквивалентный этому синтону, — типичная задача для функционально-ориентированного молекулярного дизайна. Так, например, возникающая при планировании синтеза необходимость использовать карбонил-анионный синтон привела к разработке множества реагентов, специально спроектированных для такого применения, Методология синтонного подхода и разнообразие реагентов, созданных в результате целенаправленных исследований в этой области, уже подробно обсуждалась выше, так что здесь мы не будем к этому возвращаться, а рассмотрим несколько примеров, иллюстрирующих другие подходы к дизайну реагентов с заданными свойствами. высокую активность как гипохолсстеринемические агенты [39Ь]. (Строго говоря, это пример далек оттого идеального функционально-ориентированного молекулярного дизайна, который декларирован в начале этого раздела. Это почти традиционный синтез многочисленных аналогов природных биологически активных соединений. Однако от чисто традиционного его отличает понимание причины ингибирования фермента, учет которых, конечно, сужает поле поисков по сравнению со слепым эмпирическим перебором.) Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе, В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп. Кажется очевидным, что невозможно жестко отграничить структурно-ориентированный молекулярный дизайн от функционально-ориентированного. Эта искусственно введенная классификация до некоторой степени удобна для более или менее организованного изложения огромного и разнообразного материала, накопленного в этой области. Нетрудно было бы показать, что почти любая структура или необычный дизайн, рассматривавшиеся в разд. 4.1, представляют непосредственный или по крайней мере потенциальный интерес для функционально-ориентированного дизайна — предмета разд. 4,2. Интересно, что последний (функционально-ориентированный дизайн) не только базируется (в значительной степени) на достижениях дизайна структурно-ориентированного, но и, в свою очередь, может быть источником импульсов к созданию новых структурных типов. Примеров такого взаимного обогащения множество, и для того чтобы их обнаружить их в предыдущих разделах, читателю вряд ли понадобятся наши подсказки. конца «нити» идентичны. Однако, по мнению авторов работы [19d], «сейчас существует возможность десимметризовать такой молекулярный челнок путем включения в полиэфирную молекулярную «нить» неидентичных позиций таким образом, чтобы движение «бусины» селективно адресовалось к одной из этих позиций с помощью химического, электрохимического или фотохимического воздействия, т. е. создать механизм управляемого перемещения «бусины» между позициями вдоль «нити». Когда возникнет такая возможность управлять движением одного молекулярного компонента [2]ротаксана относительно другого, появится технология построения «молекулярных машин»» [19g]. Итак, исследование, первоначально начатое как типичный «структурно-ориентированный дизайн», теперь существенно перемещается в область «функционально-ориентированного дизайна». По определению, конечной целью функционально-ориентированного дизайна является создание вещества с полезными свойствами. Эта «полезность» может относиться к очень широкой области применимости, вследствие чего для организации материала этого раздела нам казалось почти невозможным избрать некоторый рациональный набор классификационных признаков. Любые попытки дать более или менее исчерпывающие сведения хотя бы по основным направлениям исследований в этой области влекли за собой необходимость охватить гигантский объем имеющегося материала. Все это вынуждает нас ограничиться здесь лишь анализом нескольких примеров, иллюстрирующих некоторые тенденции п развитии функционально-ориентированного дизайна — примеров, выбор которых определялся соображениями поучительности и «прозрачности» основных идей (и, разумеется, нашими личными вкусами и пристрастиями!). В гл. 2 мы уже рассматривали некоторые аспекты этой задачи. В самом деле, обнаружив в целевой молекуле фрагмент, отвечающий некоторому синтону. необходимо далее выбрать известный (или спроектировать новый!) реагент, эквивалентный этому синтону, — типичная задача для функционально-ориентированного молекулярного дизайна. Так, например, возникающая при планировании синтеза необходимость использовать карбонил-анионный синтон привела к разработке множества реагентов, специально спроектированных для такого применения, Методология синтонного подхода и разнообразие реагентов, созданных в результате целенаправленных исследований в этой области, уже подробно обсуждалась выше, так что здесь мы не будем к этому возвращаться, а рассмотрим несколько примеров, иллюстрирующих другие подходы к дизайну реагентов с заданными свойствами. высокую активность как гипохолсстеринемические агенты [39Ь]. (Строго говоря, это пример далек от того идеального функционально-ориентированного молекулярного дизайна, который декларирован в начале этого раздела. Это почти традиционный синтез многочисленных аналогов природных биологически активных соединений. Однако от чисто традиционного его отличает понимание причины ингибирования фермента, учет которых, конечно, сужает поле поисков по сравнению со слепым эмпирическим перебором.) Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе, В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп.  Физиологическая активность Физиологическую активность Флуктуации плотности Формальдегида формалина Формальдегидом образуется Формальдегид муравьиная Форматоре вулканизаторе |
- |
Навигация