Термины, связанные с цементом. Исследований направленных

Главная --> Справочник терминов

Исследований направленных Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе, В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп.

Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе, В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп.

О механизме фторирования и иодирования алкенов молекулярными галогенами можно сказать немного. Фтор интенсивно реагирует с алке-нами, давая смеси, которые содержат продукты расщепления углеродной цепи. Имеется несколько исследований механизма реакции с иодом. Важной особенностью этой реакции является ее обратимость. Некотог рое количество иода остается в равновесии с простым алкеном даже в присутствии избытка алкена [32].

Образование карбениевых ионов из этих исходных веществ надежно доказано; ноны можно наблюдать с помощью ЯМР в процессе их генерации в подходящих условиях [144]. Однако детальных исследований механизма реакций, включающих алкилирование ароматических соединений с использованием в качестве источников карбениевых ионов спиртов и алкенов пока немного.

В ходе исследований механизма реакции присоединения замечено, что реак-

На основании немногих проведенных исследований механизма этих реакций можно сделать вывод, что они идут нормальным путем и нет никаких доказательств промежуточного образования фу-ринов (дегидрофуранов). 2-Бром- и 2-хлорфураны реагируют с пиперидином приблизительно в десять раз быстрее, чем соответствующие галогенбензолы [35]. Для 5-замещенных 2-нитрофуранов и метиловых эфиров фуранкарбоновых-2 кислот скорости замещения также выше, чем для аналогичных производных бензола [35, 36]. Опубликованы спектры ЯМР комплексов Майзенхаймера, полученных при обработке 2-нитрофурана нуклеофилами [37]. Примеры типичных реакций нуклеофильного замещения, идущих с высокими или средними выходами, приведены ниже (схемы 6 — 8).

За последнее десятилетие проведено очень мало исследований механизма реакции, происходящей при данной конденсации.

Термическая перегруппировка аллнлфениловых эфиров в о-аллил-фенолы известна уже давно. Множество выполненных исследований механизма свидетельствует о том, что это согласованная термическая перегруппировка [56] Когда оба орте?-положения замещены, аллильная группа претерпевает вторичную миграцию по согласованному сигма-тропиому механизму с образованием «spa-замещенного фенола:

Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе. В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп.

В рассмотренном синтезе, какие других, конкурирующей реакцией является образование фенола; это должно осложнять любые попытки количественных исследований механизма реакции.

В рассмотренном синтезе, какие других, конкурирующей реакцией является образование фенола; это должно осложнять любые попытки количественных исследований механизма реакции.

Каким же требованиям должна отвечать органическая реакция для того, чтобы служить основой хорошего синтетического метода? Прежде всего, эта реакция должна быть общей. Общность реакции означает, что в нее может вступать не одно конкретное соединение и даже не группа родственных соединений, а большинство или в пределе все возможные соединения, содержащие определенный элемент структуры — функциональную группу. Иными словами, общность предполагает слабую зависимость результата реакции, в которой участвует функциональная группа, от структуры остальной части молекулы. Поэтому общность реакции позволяет с большой уверенностью предсказать ее результат в применении к новым, ранее не изученным соединениям, а это именно та ситуация, которая чаще всего возникает при планировании и осуществлении многостадийных синтезов. Именно общность реакции позволяет при ее схематическом описании пользоваться символами типа R, ибо при этом делается молчаливое предположение о том, что содержание схемы не зависит от конкретной природы остатка, изображаемого таким символом. За открытием перспективной реакции, которое, разумеется, всегда происходит на примере какого-то одного конкретного соединения, как правило, следует серия исследований, направленных на распростра-

Менее чем через 2 года полный синтез структуры 7, несмотря на устрашающую ее сложность, был завершен группой Шинкаи лаборатории фирмы Мерк Шарп и Дом [7с]. Безусловно, этот синтез не может всерьез рассматриваться как альтернатива в общем-то довольно дешевому процессу микробиологического синтеза. Но именно благодаря синтетическим усилиям в этой области удалось разработать методы получения ряда родственных соединений и изотопно меченных аналогов 7 [7d—f]. Это, в свою очередь, обеспечило возможность проведения исследований, направленных на выяснение особенностей взаимодействия иммуномодуляторов с рецепторами соответствующих клеток, т.е. тех особенностей, без знания которых невозможен рациональный дизайн иммунодепрсссантов, более простых по строению, чем Макроцикпичсский лактон 7, но проявляющих требуемый спектр свойств.

Оба эти гормона (8 и 9) являются модифицированными изопреноидами [8а]. Самый богатый природный источник ЮГ (8) — брюшной сегмент самца бабочки павлиноглазка Hyalphora cecropia — содержит не более 1—2 цг на особь. Тем не менее, 8 довольно быстро стал доступным соединением благодаря тем огромным усилиям, которые были затрачены на его полный синтез [8Ь]. Выяснение роли и успешный синтез ЮГ вызвали целую лавину исследований, направленных не только на изучение механизма действия этого вещества, но и на создание многочисленных его синтетических аналогов, некоторые из которых нашли практическое применение как инсектициды нового поколения.

- тождественность их биологической активности в серии стандартных тестов. Исключительная нестабильность соединения 63 оказалась также серьезным препятствием для экспериментального изучения его физиологических функций, что побудило предпринять серию исследований, направленных на син-.теэ химически стабильных аналогов 63. Среди множества последних одним из яаиболее эффективных заменителей 63 оказалось соединение 64 [28с].

Химики, получившие более 100 лет назад бензоат холестерина — типично рутинный (даже для того времени) синтез нового производного хорошо известного соединения, не могли подозревать, что открывают путь к созданию невероятного разнообразия устройств, в которых применяются жидкие кристаллы — новое состояние вещества, которое неожиданно было открыто на примере бензоата холестерина. Вспомним также, что составившее эпоху в химиотерапии открытие сульфаниламидных препаратов явилось абсолютно непредсказуемым следствием широких исследований, направленных на синтез сотен и сотен ароматических производных, потенциально полезных для создания новых азокрасителей.

Среди показанных на схеме 2.133 реакций препаративно наиболее важна реакция (1), для которой разработана очень удобная методика проведения в условиях межфазного катализа. Согласно этой методике, раствор непредельного субстрата в хлороформе перемешивают с водным раствором щелочи в присутствии катализатора фазового переноса, например тетрабугиламмониевой соли, При этом на границе раздела фаз происходит генерация дихлоркарбена, который немедленно реагирует с субстратом, содержащимся в хлороформном слое. Альтернативный путь генерации дихлоркарбена, не требующий использования основания или каких-либо катализаторов, основан на декарбоксилировании трихлорацетата натрия при умеренном нагревании (2). Метод (3) является менее общим, и его используют обычно в случае внутримолекулярных вариантов [2 + 1]-циклоприсоединения. Метод (4) удобен для исследований, направленных на выяснение особенностей механизма реакций с участием дихлоркабе-нов. Как видно, методы (1), (2) и (4) ориентированы на генерацию дихлоркар-бенов, и, следовательно, в результате реакций получаемых реагентов с алкена-ми будут образовываться дихлорциклопропаны. Последние достаточно легко могут быть превращены в монохлорпроизводные или соответствующие углеводороды, так что по своему конечному результату использование этих реагентов и реакций эквивалентно пиклопропанированию с помощью карбена.

Ко всему сказанному выше о фенестранах можно добавить следующее. Исследования в этой области были начаты как погоня за чисто умозрительно созданными структурами, порожденными внутренней логикой исследований в органической химии. Оказывается, однако, что в этих «выдумках» Природа уже опередила химиков: несколько природных соединений [как, например, лауренен (146)1 содержат фенестранолодобный углеродный скелет. Каковы функции этих соединений и какую роль в их выполнении играет (если играет) такая специфическая структурная особенность — эти вопросы пока остаются без ответов. Стоит, однако, заметить, что синтез соединения 146 был выполнен сравнительно легко (см. литературу, цитируемую в [22Ь]) с помощью методов, разработанных в ходе исследований, направленных на построение фенестрановых систем, о которых шла речь выше.

предпочтительности экзо-атаки реагента на их двойную связь. Такое на первый взгляд незначительное отклонение не осталось незамеченным. Напротив, последовала серия исследований, направленных на дизайн и синтез специальных структур, в которых силы геометрического напряжения вынуждают молекулу принять форму с еще большей пирамидализацией двойной связи. Максимальное искажение двойной связи в подобных системах пока найдено для соединения 184 (схема 4.55), Отталкивание двух объемистых заместителей при мостиковых углеродных атомах вызывает значительное искажение геометрии центральной двойной связи в этом соединении. По данным рентгеноструктур-ного анализа [25J], угол пирамидализации Ф здесь составляет 32,4"! Можно было бы ожидать, что присоединение к этой двойной связи должно протекать с изумительной легкостью. В действительности, однако, соединение оказывается почти инертным по отношению к большинству стандартных реагентов, атакующих двойные связи С=С. Причина такой инертности достаточно тривиальна: те самые заместители, которые были введены для насильственного «складывания» молекулы и искажения геометрии двойной связи, экранируют эту двойную связь и препятствуют подходу реагентов к ней. Тем не менее, ранее оказалось возможным получить некоторое представление о реакционной способности такой искаженной двойной связи на аналогичной модели 185, где искажение геометрии менее значительно [25k]. Центральная связь в этом соединении обнаруживает повышенную реакционную способность по отношению к раду реагентов. Так, при выдерживании хлороформного раствора 185 на воздухе уже за несколько минут исходный олефин полностью превращается в соответствующий эпоксид. Такая чувствительность делает манипулирование с этим веществом исключительно трудным. Из-за этого авторам не удалось выполнить рентгенострукгурный анализ 185 и определить его точную геометрию, и потому они вынуждены были с этой целью синтезировать аналогичную, но более сложную модель 184.

В этом разделе мы предлагаем вниманию читателей краткий очерк исследований, направленных на создание молекул с заданным набором свойств, которые должны обеспечить практическую полезность проектируемого вещества. Если бы такие свойства могли быть поставлены во взаимно однозначную связь со структурой соединения, то химикам нетрудно было бы выполнить почти любое требование «заказчиков». К сожштению, как мы уже говорили в разд. 1.3, в большинстве случаев не удается точно предсказать, что некоторая структура, уже известная или впервые проектируемая, обеспечит веществу способность выполнять определенную работу. Простая аналогия может служить более или менее надежным инструментом для проектирования молекул веществ, имеющего требуемый набор свойстп (таких, как растворимость, температура кипения, параметры поглощения света и т.п.), инструментом, позволяющим ограничить область поиска серией близко родственных структур. Однако такой примитивный подход чреват ошибками, во

Менее чем через 2 года полный синтез структуры 7, несмотря на устрашающую ее сложность, был завершен группой Шинкаи лаборатории фирмы Мерк Шарп и Дом [7с]. Безусловно, этот синтез не может всерьез рассматриваться как альтернатива в обшем-то довольно дешевому процессу микробиологического синтеза. Но именно благодаря синтетическим усилиям в этой области удалось разработать методы получения ряда родственных соединении и изотопно меченных аналогов 7 [7d—f]. Это, в свою очередь, обеспечило возможность проведения исследований, направленных на выяснение особенностей взаимодействия иммуномодуляторов с рецепторами соответствующих клеток, т.е. тех особенностей, без знания которых невозможен рациональный дизайн иммунодепрсссантов, более простых по строению, чем макроцикличсский лактон 7, но проявляющих требуемый спектр свойств.

Оба эти гормона (8 и 9) являются модифицированными изопреноидами [8а]. Самый богатый природный источник ЮГ (8) — брюшной сегмент самца бабочки павлиноглазка Hyalphora cecropia — содержит не более 1-2 цг на особь. Тем не менее, 8 довольно быстро стал доступным соединением благодаря тем огромным усилиям, которые были затрачены на его полный синтез [8Ь]. Выяснение роли и успешный синтез ЮГ вызвали целую лавину исследований, направленных не только на изучение механизма действия этого вещества, но и на создание многочисленных его синтетических аналогов, некоторые из которых нашли практическое применение как инсектициды нового поколения.

Исследуемых соединений Исследуемого препарата Истечения растворителя Истечении установленного Источника получения Индивидуальное соединение Источником излучения Источников свободных Избыточный отрицательный