|
|
|
Главная --> Справочник терминов Известных лекарственных Несмотря на большое разнообразие предлагаемых катализаторов, на практике находят применение лишь некоторые из них. Это связано с относительно высокой стоимостью большинства катализаторов, сложностью состава и технологии производства, а также сравнительно низкими скоростями реакций, а в некоторых случаях, и недостаточной избирательностью превращения исходных мономеров в целевые продукты. Из известных катализаторов наибольшее распространение в промышленных процессах олигомеризации получили силикафосфатные, комплексные металлоорганические соединения и алюмосиликаты. Видно, что, несмотря на сравнительно непродолжительную работу, структура СФ-катализаторов подвергается значительным изменениям. Однако в отличие от болыиинси а известных катализаторов высокотемпературных процессов, для которых характерно спекание или сужение пор отложен! ями у СФ-катализаторов происходит расширение пор и ра -рыхление структуры, в результате чего увеличивается удельный объем пор и снижается механическая прочность грану; •океадат мл гния —1:1. Активность их выше активности известных катализаторов на JCHOHB того же металла. Иногда для успешного получения первичных аминов необходимо применять специальные условия. Так, например, для высокомолекулярных галогенпроизводных можно применять раствор ам-АШака в этиловом сп те [41 или жидкий аммиак 15]. Для получения: нереакционноспособн о ароматических галогенидов необходим ам--мойолиз при высоком давлении и повышенной температуре в при-1суггствии медного катализатора 16]. Медную соль следует смешивать-с'ацетатом калия для нейтрализации образующейся галогеноводо-родной кислоты t7]. Электроотрицательные группы в орто- и пара-положениях повышают подвижность атомов галогена, в результате-чего в этих случаях могут применяться более умеренные условия. >еакции без катализатора 18]. Шестичленные азотсодержащие гете-рвдиклы с галогеном или другими заместителями в положениях 2' И 4 легко можно превратить в первичные амины как с катализатором, так и без него [9, 10]. Из известных катализаторов, очевидно,, лучшим является фенол, при применении которого промежуточно-образуется 2- или 4-феноксисоединение [11]. Среди других известных катализаторов цианэтилирования Рассмотрение известных катализаторов и различных схем инициирова- Действие М. в данном случае не объяснено. Добавление М. к раствору тетрацианэтилепа в спирте вызывает появление ярко-фиолетовой окраски; по мере выделения цианистого водорода окраска исчезает и раствор почти обесцвечивается. Пиридин и ацетат цинка также катализируют эту реакцию, но М. — наилучший из известных катализаторов. Хотя рутений — наиболее активный из числа известных катализаторов для гидрирования карбонильной группы, однако в его присутствии можно количественно восстановить ее, В-непредсльные альдегиды до предельных альдегидов [15]. Однако сотрудники фирмы «Энгельгард» считают палладий наилучшим катализатором для такого превращения. Для гидрирования до предельного спирта они предпочитают двухстадийный процесс: восстановление двойной связи под действием палладия с последующим восстановлением альдегидной группы в присутствии рутения. Рассмотрение известных катализаторов и различных схем инициирования предопределяет целесообразность общего подхода к инициированию процессов электрофильной полимеризации с позиций теории кислотно-основного взаимодействия. Инициириующие свойства электрофильных катализаторов определяются мерой кислотных свойств, так как катионная полимеризация представляет собой своеобразную последовательность актов, протекающих по принципу нейтрализации кислоты (активный центр) основанием (мономер) [30,31]. Подобные взаимодействия можно классифицировать как частный случай кислотно-основных взаимодействий в неводных средах, причем конкретная природа кислоты (Льюиса, Бренстеда или их комбинация) и основания (мономер, электронодонорный растворитель) определяют специфику процессов. Действие М. в данном случае не объяснено. Добавление М. к раствору тетрацианэтилепа в спирте вызывает появление ярко-фиолетовой окраски; по мере выделения цианистого водорода окраска исчезает и раствор почти обесцвечивается. Пиридин и ацетат цинка также катализируют эту реакцию, но М. — наилучший из известных катализаторов. Хотя рутений — наиболее активный из числа известных катализаторов для гидрирования карбонильной группы, однако в его присутствии можно количественно восстановить ее, В-непредсльные альдегиды до предельных альдегидов [15]. Однако сотрудники фирмы «Энгельгард» считают палладий наилучшим катализатором для такого превращения. Для гидрирования до предельного спирта они предпочитают двухстадийный процесс: восстановление двойной связи под действием палладия с последующим восстановлением альдегидной группы в присутствии рутения. В книге изложены основы органической химии лекарственных нешеств ко торые нашли применение в практической медицине в 20-м веке Отражена эволюция химии лекарственных веществ, рассмотрена современная стратегия синтеза фармакологически ценных соединений, освещена методология поиска среди них эффективных лекарственных препаратов Основной материал книги - синтезы известных лекарственных веществ - систематизирован по классам и структурным группам химических соединений Приведены современные представления о механизмах лекарственного дейстиия биологически активных веществ Предлагаемая книга, являясь дополнением к основному курсу органической химии, содержит один из важных ответов на главный вопрос зачем нужна органическая химия9 В ней рассматриваются основы химии органических лекарственных веществ, которые нашли применение в практической медицине в 20-м веке Массовое производство лекарственных препаратов химико-фармацевтической промышленностью началось примерно семьдесят лет назад К настоящему времени число применяемых лекарственных веществ достигает нескольких тысяч и каждый год добавляется несколько десятков новых препаратов В связи с этим в книге нашли отражение синтезы главным образом широко апробированных известных лекарственных веществ, особенно тех из них, которые составляют целые фармакологические группы Считается необходимым, чтобы все новые синтезируемые вещества были подвергнуты первичным испытаниям. Однако к настоящему времени синтезировано уже несколько миллионов веществ (правда, большая часть их существует только на бумаге, а не "в руках" синтетика), и следует указать, что видов биологической активности и болезней насчитывают многие тысячи. Очевидно, что возможность испытать все новые соединения на все нужные (полезные) виды активности пока остается малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение потенциала их биоактивности путем машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Биологу необязательно в этом случае иметь вещество в руках, а достаточно лишь ввести в компьютер сведения о его строении. По окончании машинного анализа оператор получает рекомендации о целесообразности или нецелесообразности испытаний данного вещества на тот или иной вид активности. Подобное машинное "сито" (скрининг) экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ. Однако выявление принципиально новых видов активности или новых видов фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя. В середине 1990-х годов исполнилось 150 лет химии пиридина и около 70 лет с начала введения в лечебную практику синтетических лекарственных веществ с пиридиновым фрагментом. В настоящее время из 1500 наиболее известных лекарственных веществ, применяемых в медицине, 5% составляют препараты пиридинового и 6% - препараты пиперидинового рядов. Эра пиридиновых лекарственных веществ началась после открытия витамина 65. Установление в начале 20-го века простоты его строения - это природное соединение с важным биодействием оказалось 3-пиридинкарбоновой (никотиновой) кислотой -стимулировало синтетические исследования производных пиридина для поиска искусственных лекарственных веществ. Уже в 1920-х годах был получен диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин), полезный для лечения нарушений кровообращения. Начиная с 1945 г. в течение десяти лет появились гидрази-ды и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот, обладавшие противотуберкулезными свойствами. В 1950-х годах были синтезированы пиридинальдоксимные антидоты, эффективные в лечении отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами и пестицидами. В 1960-1980-х годах были созданы серии нейро- Бромистоводородные соли 1-диалкиламино-2-бромэтаиов известны уже в течение нескольких лет. Однако обычная методика их получения требует применения значительных объемов бромистово-дородной кислоты1. Поэтому указанным соединениям следует предпочесть более доступные аналогичные замещенные хлорэтаны, так как способы их получения проще, а реакционная способность является достаточной для синтеза хорошо известных лекарственных препаратов2*. Обычно хлористоводородные соли 1 -диалкил амино-хлоралканов получают с хорошими выходами обработкой р-ди-алкиламиноалканолов избытком хлористого тионила в хлороформе или в бензоле8. В одной из статей, посвященных промышленному получению атебрина в Германии, говорится о действии хлористого тионила на хлористоводородный р-диэтиламиноэтанол без применения растворителя*. состав ни одного из известных лекарственных препаратов. И в заключение - о проблеме NO в целом. Когда в науке возникает новая парадигма - новая концептуальная схема и новая модель постановки проблемы и ее решения, всегда появляется впечатление, что теперь будут разрешены многочисленные вопросы, на которые не удавалось ответить прежде. И, действительно, понимание огромной роли, которую играет оксид азота в живом организме, обеспечили реальный прорыв в биологии и медицинской химии, открыв целые новые научные направления их развития. Однако сегодня первоначальная эйфория уже начинает проходить. Простые решения, которые, казалось бы, напрашивались из первоначальных данных изучения доноров NO и ингибиторов NOS, оказались не полными и недостаточными. И, тем не менее, нельзя не подчеркнуть, что прошло меньше полутора десятков лет с тех пор, как стало ясно, что загадочное соединение - произведенный эндотелием релаксирующий фактор (EDRF) - это нестабильный токсичный газ (или какая-либо из форм его депонирования), постоянно высвобождающийся в организме млекопитающих, роль которого в жизненных процессах переоценить невозможно. Важно, что исследование известных лекарственных средств позволяет утверждать, что среди многих из них имеются доноры оксида азота. Отсюда вытекает необходимость внимательного рассмотрения вопроса о вкладе этого феномена (генерации NO) в механизм действия давно применяющихся в здравоохранении лекарств и о возможной коррекции устоявшихся взглядов на эти механизмы. Отметим также, что возможность изыскания ингибиторов синтаз оксида азота среди существующих лекарственных средств пока всерьез не обсуждалась. Конечно, эта проблема заслуживает самого пристального внимания, а ее исследование может привести к значительным успехам и в теоретическом, и в практическом отношениях. Химия активных метиленсодержащих СН кислот довольно хорошо изучена. Некоторые представители этого класса являются предшественниками известных лекарственных средств. Например, на основе малонового эфира получен ряд анальгетиков под общим названием барбиталы, число которых с годами растет в связи с открытием новых методов их функционализации. Стабилизация катиона 2.745 гидроксилированием дает спирт бисаболол 2.752. В одном из наиболее известных лекарственных растений ромашке аптечной (Matricaria recutita) содержится (-)а-бисаболол, который в комплексе с хамазуленом (разд. 2.2.3.3) определяет основные медицинские свойства растения: противовоспалительные, противоязвенные и противомикробные. В живой природе повсеместно встречаются вещества, молекулы которых состоят из неконденсированного бензольного кольца, не обремененного алкильными или более сложными боковыми цепями. Простейшим природным производным бензола можно считать фенол. Он обнаружен в организме жука Costelitra zealandica, где выполняет функцию феромона, а в смеси с крезолом функционирует как половой аттрактант одного из видов африканских клещей. Более часто в природных объектах присутствуют двухатомные фенолы: пирокатехин, гидрохинон и резорцин. Пирокатехин 3.14, находясь в чешуе лука, придает луковице способность противостоять поражению вредителями. Глюкозид гидрохинона 3.15, называемый арбутином, служит действующим началом известных лекарственных растений бадана и толокнянки. В сухих листьях бадана его содержится до 22 %. Глюкозид 3.15 обладает мочегонным и антисептическим (обеззараживающим) действием. Развитие химии высокомолекулярных соединений и насущные проблемы медицины привели к возникновению во второй половине XX века новой области в науке о полимерах - химии биомедицинских полимеров. Эта область связана с синтезом и изучением свойств водорастворимых полимерных веществ, проявляющих определенную биологическую активность. Исследования в этой области концентрируются по трем главным направлениям: модификация известных лекарственных веществ синтетическими, природными и биосинтетическими полимерами с целью улучшения терапевтических свойств первых, синтез функциональных полимеров, обладающих собственной биологической активностью, а также разработка полимеров для получения плазмо- и кровезаменителей с улучшенными гемодинамическими свойствами, в том числе перено-  Изученных соединений Инициированной полимеризации Идентификация продуктов Инженеров технологов Инсектицидным действием Институте органической Интегральная интенсивность Интегралом столкновений Интегрируя уравнение |
- |
Навигация