Термины, связанные с цементом. Кусочками добавляют

Главная --> Справочник терминов

Кусочками добавляют Такое осложнение характерно и для натрий-, и для магпийорганических соединений. Поэтому по-настоящему «хорошая» реакция и работоспособный синтетический метод появились лишь после введения в обиход купратных реагентов — реактивов Гриньяра и других металлоорга-нических соединений, модифицированных солями меди или их комплексами. Далее мы неоднократно будем встречаться с этими реагентами, а пока отметим, что их способность к переметаллированию резко понижена, в силу чего достигается однозттачттость взаимодействия с алкил-галогенидами.

Однако этими превращениями еще не исчерпан, как оказалось, синтетический потенциал ацетоуксусного эфира. Уместно заметить, что п приведенных превращениях полезно используются не все четыре атома углеродного скелета, поскольку па завершающей стадии синтеза от-щепляются (как более ненужные) группы GOOEt или СН3СО. Соблазнительная идея стопроцентной «утилизации» ацетоуксусного эфира стала реальной лишь недавно в связи с разработкой метода замещения по винилыгому атому углерода с помощью купратных реагентов (вспом-

Поэтому настоящее решение проблемы создания работоспособного синтетического метода стало возможным лишь после введения в обиход нового {поколения металлоорганических реагентов, а именно купратных реагентов — магний- или литийорганических соединений, модифицированных со-шми меди. Далее мы неоднократно будем встречаться с этими реагентами, а дока отметим, что их способность к трансметаллированию резко понижена, в силу чего достигается практически полная однозначность их взаимодейст-BKg. с алкигалогенидами с образованием желаемого продукта сочетания

Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев образования связи С—С. В этой реакции одна молекула алкилгалогенида выступает в роли электрофила (эквивалента карбокатиона), в то время как вторая под действием металла превращается в соответствующий алкилметал, который исполняет роль нуклеофильной компоненты сочетания (эквивалента карбаниона). Отмечалось также, что эта давно известная реакция была модифицирована (за счет изменения природы нуклеофильной компоненты, т.е. перехода к использованию купратных реагентов) таким образом, что в настоящее время сочетание по схеме реакции Вюрца может считаться действительно общим методом синтеза.

Как показано на этой схеме, на первой стадии енон 98 реагирует с арил-магнийкупратным реагентом 99, давая продукт присоединения карбаниона Аг~, енолят 100. Последний при последующей обработке электрофилом, ал-лилбромидом, превращается в конечный продукт 97. Суммарным итог показанного превращения — «сборка» целевой молекулы из трех предшественников с образованием двух нопых связей С-С. Здесь также уместно подчеркнуть, что на примере этого синтеза было показано принципиально важное значение применения купратных реагентов в качестве нуклеофилов на первой стадии реакции, присоединении по Михаэлю. Во-первых, реагенты этого типа (например, 99) обеспечивают практически полную селективность атаки по р-углеродноу атому сопряженной системы, что, как правило, трудно достижимо для реагентов типа литий- или магнийорганических соединений. Во-вторых, получающиеся в результате этой стадии купратные еноляты (например, 100) из-за своей пониженной основности и нуклео-фильности, являются существенно более стабильными интермедиатами по сравнению с соответствующими литий- или магнийпроизподными и менее склонны, чем последние, к участию в побочных реакциях. Благодаря этим особенностям именно купратные реагенты чаще всего используются п качестве нуклеофилов в реакциях типа присоединения по Михаэлю [15b-d].

с.. Так, в работах Хауса было найдено, что диметиллитийкупрат (Me2LiCu), реагент, полученный впервые еще в 1952 г. в лаборатории Гилмана, проявля-et уникальную способность реагировать с а,р-непредельными альдегидами и кетонами с исключительным образованием продуктов сопряженного 1,4-присоединения [24f,g]. Аналогичным образом реагировали и другие алкил-литийкупраты [24h]. Эти результаты послужили мощным стимулом для последующих интенсивных исследований ряда групп, результатом которых явилась создание обширного нового класса нуклеофилов — купратных реагентов, эквивалентов карбанионов различной структуры. Уместно отметить, что все эти реагенты легко могут быть получены из обычных литий- или маг-нийорганических соединений путем добавления требуемого количества солей меди и модифицирующих добавок.

О том, как с помощью все тех же купратных реагентов стало возможным проводить селективное сочетание по схеме реакции Вюрца, мы уже говорили выше (см. разд. 2.2.3.1), В этой связи необходимо также сказать еше о та-

бовалось найти нуклеофилъные реагенты, способные селективно реагировать по одному из этих элсктрофильных центров. Оказалось, что стандартные диалкиллитийкупратные реагенты «не чувствуют» различия в активности тозилатной и трифлатной групп, и оба этих центра подвергались нуклео-фильной атаке примерно с одинаковой легкостью. Напротив, менее активные реагенты алкилмагнийкупратного типа не реагировали с тозилатной функцией и замещению подвергалась исключительно трифлашая группа. Получающийся на первой стадии продукты далее повторно алкилировали, на этот раз по оставшейся тозилатной группе, с помощью диалкиллитий-купратных реагентов. Примечательно, что обе стадии алкилирования проводятся как последовательность реакций в одном реакционном сосуде и приводят к образованию целевых продуктов с высоким выходом. Разработанная схема несимметричного бис-алкилирования допускает возможность независимого варьирования строения нуклеофильного остатка в реагентах, используемых на первой и второй стадиях последовательности (см., например, получение аддуктов 166 и 167, схема 2.79). Таким образом, на основе общего хирального бифункционального субстрата 165 можно получать широкий набор разнообразных продуктов, которые далее могут использоваться как субстраты в синтезе энантимерно чистых целевых соединений, в том числе и ряда феромонов. Отметим еще раз, что успешное решение подобного рода непростых задач стало достижимым только благодаря наличию широких возможностей тонко дозируемых изменений свойств применяемых реагентов.

Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев образования связи С—С, В этой реакции одна молекула алкилгалогенида выступает в роли электрофила (эквивалента карбокатиона), в то время как вторая под действием металла превращается в соответствующий алкилметал, который исполняет роль нуклеофильной компоненты сочетания (эквивалента карбаниона). Отмечалось также, что эта давно известная реакция была модифицирована (за счет изменения природы нуклеофильной компоненты, т.е. перехода к использованию купратных реагентов) таким образом, что в настоящее время сочетание по схеме реакции Вюрца может считаться действительно общим методом синтеза,

Как показано на этой схеме, на первой стадии енон 98 реагирует с арил-магнийкупратным реагентом 99, давая продукт присоединения карбаниона Аг~, снолят 100. Последний при последующей обработке электрофилом, ал-лилбромидом, превращается в конечный продукт 97. Суммарным итог показанного превращения — «сборка» целевой молекулы из трех предшественников с образованием двух ноиых связей С—С. Здесь также уместно подчеркнуть, что на примере этого синтеза было показано принципиально важное значение применения купратных реагентов в качестве нуклеофилов на первой стадии реакции, присоединении по Михаэлю. Во-первых, реагенты этого типа (например, 99) обеспечивают практически полную селективность атаки по р-углеродноу атому сопряженной системы, что, как правило, трудно достижимо для реагентов типа литий- или магнийорганических соединений. Во-вторых, получающиеся в результате этой стадии купратные еноляты (например, 100) из-за своей пониженной основности и нуклео-фильности, являются существенно более стабильными интермедиатами по сравнению с соответствующими литий- или магнийпроизподными и менее склонны, чем последние, к участию в побочных реакциях. Благодаря этим особенностям именно купратные реагенты чаше всего используются в качестве нуклеофилов в реакциях типа присоединения по Михаэлю [15b-d].

О том, как с помощью все тех же купратных реагентов стало возможным проводить селективное сочетание по схеме реакции Вюрца, мы уже говори-ли выше (см. разд. 2.2.3.1). В этой связи необходимо также сказать еще о та-

воронкой (рис. 3 в Приложении I), помещают 28 г сухого изобути-лового спирта и затем маленькими кусочками добавляют 3,8 г металлического натрия (правила работы с металлическим натрием см. стр. 278). По окончании реакции содержимое колбы нагревают 2,5 ч на песчаной бане при 120 — 130°С (при этом часть металлического натрия все еще остается непрореагировавшей). Дают реакционной смеси охладиться до 105 — 115°С и при этой температуре добавляют из капельной воронки в течение 30 — 40 мин раствор 2,9 г этилового эфира n-толуолсульфокисл'оты (синтез см.: Орг., 540) в 10 мл сухого изобутилового спирта. Реакция экзотер-мична, и в процессе прибавления реакционная смесь кипит. По окончании реакции содержимому колбы дают охладиться до комнатной температуры и прибавляют 70 г толченого льда и 2 н. H2SO4 ДО слегка кислой реакции по лакмусу. Затем отгоняют полученный эфир с водяным паром (рис. 4 в Приложении I), отделяют в делительной воронке органический (верхний) слой, промывают его 30%-ной H2SO4 (3 раза по 5 мл), водой (2 раза по Юмл) и высушивают над плавленым КзСОз. Затем кипятят над металлическим натрием (правила работы см. стр. 278) в колбе с обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой (хлоркаль-циевая трубка должна свободно пропускать воздух), и перегоняют изобутилэтиловый эфир из колбы с высоким дефлегматором (рис. 1 в Приложении I), собирая фракцию с т. кип. 78 — 80 °С. Выход около 10 г (70%, считая на введенный в реакцию этиловый эфир п-толуолсульфокяслоты); п™ 1,3740.

Этилортокарбонат [15—16]. Метод А. К 1 л абсолютного этанола небольшими кусочками добавляют 35 г Na, соблюдая все обычные меры предосторожности (охлаждение, СаСЬ-труб-ка и т. д.). К полученному раствору этилата Na при охлаждении льдом прибавляют по каплям 56 г тиокарбонилперхлорида ('ClsCSCl) в 60 мл сухого эфира. Затем реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Спирт отгоняют на водяной бане через колонку. Остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой сушат сульфатом Mg, эфир отгоняют и остаток перегоняют. Получают Этилортокарбонат, выход 77%; т. кип. 158—160°. Аналогично получены метилортокар-бонат, выход 71%; т. кип. 114°, njj0 1,3858, df 1,020; пропил-ортокарбонат, выход 70%; т. кип. 224°, n2D° 1,4100, df 0,897; бу-тилортокарбонат, выход ;66%; т. кип. 273°, п™ 1,4216, df 0,8879.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 20 мл абсолютного этилового спирта и небольшими кусочками добавляют 0,46 г (0,02 r-ат) металлического натрия. К полученному алкоголяту прибавляют 2,16 г (0,01 моля) этилового эфира ацстнляптарпой кислоты (примечание 1) к 2,0 г (0,01 моля) гпдрохлорпда 4-метоксифеннлацетам1гдина (примечание 2), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и оставляют на ночь. Затем смесь нагревают на водяной бане в течение 2 часов, охлаждают н прибавляют 20 мл абсолютного этилового спирта, 3 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 4 часов. Спирт отгоняют, к остатку приливают 25 мл воды п после нейтрализации (примечание 3) раствор дважды экстрагируют хлороформом (по 25 мл). Экстрам' высишшают прокаленным сернокислым натрием, растворитель отгоняют, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре гексаном, сушат, перекрпсталлпзовывают из этилового спирта; т. пл. 184—185°.

В полулитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником с хлор^альциевой трубкой, помещают 150 мл абсолютного этилового спирта и небольшими кусочками добавляют 2,3 г (0,1 r-ат) металлического натрия. К полученному алкоголяту прибавляют 14,2 г (0,1 моля) 6-метил-2-тиоурацила (примечание) и реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане при перемешивании 1 —1,5 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, медленно прибавляют 15,6 г (0,1 моля) п-метоксибензилхлорида и нагревание продолжают до достижения рН среды 6—7 (2—2,5 часа). На следующий день смесь отфильтровывают, осадок промывают на фильтре 3 раза холодной водой, порциями по 50 мл н сушат на воздухе.

Нитрил 4-метокси-2'-метоксиметилкоричной кислоты. В трсхгорлую круглодонпую колбу емкостью 250 ли. снабженную мешалкой, обратным холодильником, с хлорка.'М.цпевой помещают 80 мл безводного метанола (прим. 1) н кусочками добавляют 2,3 г (0,1 г-ат) мелкона-металлического натрия. К полученному ялког-оляту при перемешивании последовательно прибавляют 21,2 г (0.2 моля) п-метокснбепзальдегнда (прим. 2) i; 25,5 г (0,3 мо-.1я) Ji-метоксипропионитрила. Продолжая перемешивание, ре-лкципиную массу кипятят на водяной бане в течение 10—11 ч. Но охлаждении добавляют 250 мл воды и экстрагируют 3—4 рала бензолом порциями по 100 мл. Бензольный слой высу-

2,4-Диамино-5-(п-метоксибензил)пиримидин. В трехгор-лую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 120 мл безводного метанола и небольшими кусочками добавляют 4,14 г (0,18 г-ат) металлического натрия. К полученному метилату натрия прибавляют 14,25 г (0,15 моля) гидрохлорида гуашшша (прим. 4) и 7,05 г (0,03 моля) днметила-цеталя 4-метокси-2'-циандигндрокоричного альдегида. Содержимое колбы кипятят на водяной бане И —12 ч. Растворитель отгоняют полностью, заменяют водяную баню колбона-гревателем и доводят температуру в колбе до 150° (прим. 5). По охлаждении прибавляют 150 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе.

ние Г>) и небольшими кусочками добавляют 4,6 г (0,2 г. ат.) металлического натрия. Затем к полученному алкоголяту прч перемешивании прибавляют 22,2 г (0,1 моля) диамида п-ме-токсибензилмалоновой кислоты и 10 мл свежеперегнанного формамида. Реакционную смесь кипятят на водяной бане и течение 8—10 часов, отсасывают и осадок хорошо отжимают на фильтре. Полученные кристаллы растворяют в Г>0 мл горячей воды п отфильтровывают пепрореагировавшнн диамид (примечание 6). Фильтрат при непрерывном перемешивай!'!! подкисляют 25--30 м. i раздавленной (I : I) соляной кислоты ло рН 2—3. Колбу с осадком оставляют и рефрежераторе и течение 1 —2 часов, фильтруют, два раза промывают кристаллы небольшим количеством ледяной воды (10 15 ли)' н высушивают.

2-(п-Метоксибензил)-4,6-диоксипиримидин. В трехгорлую круглодониую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником с хлоркальциевой труокой, помещают 100 мл абсолютного этилового спирта и небольшими кусочками добавляют 6,9 г (0,3 г-ат) металлического натрия. Затем к полученному алкоголяту при перемешивании прибавляют 16 г (0,1 моля) малонового эфира и 20 г (0,1 моля) хлоргидрата п-метоксифенилацетамидина. Смесь нагревают на водяной бане в течение 7—8 часов, отгоняют 60—70 мл этанола, добавляют 100 мл воды и при охлаждении подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции на конго. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, дважды промывают водой и сушат при 100—105°.

воронкой (рис. 3 в Приложении I), помещают 28 г сухого изобути-лового спирта и затем маленькими кусочками добавляют 3,8 г металлического натрия (правила работы с металлическим натрием см. стр. 278). По окончании реакции содержимое колбы нагревают 2,5 ч на песчаной бане при 120—130°С (при этом часть металлического натрия все еще остается непрореагировавшей). Дают реакционной смеси охладиться до 105—115°С и при этой температуре добавляют из капельной воронки в течение 30—40 мин раствор 2,9 г этилового эфира n-толуолсульфокислоты (синтез см.: Орг., 540) в 10 мл сухого изобутилового спирта. Реакция экзотер-мична, и в процессе прибавления реакционная смесь кипит. По окончании реакции содержимому колбы дают охладиться до комнатной температуры и прибавляют 70 г толченого льда и 2 н. H2S04 до слегка кислой реакции по лакмусу. Затем отгоняют полученный эфир с водяным паром (рис. 4 в Приложении I), отделяют в делительной воронке органический (верхний) слой, промывают его 30%-ной H2SO4 (3 раза по 5 мл), водой (2 раза по 10мл) и высушивают над плавленым КаСОз. Затем кипятят над металлическим натрием (правила работы см. стр. 278) в колбе с обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой (хлоркаль-циевая трубка должна свободно пропускать воздух), и перегоняют изобутилэтиловый эфир из колбы с высоким дефлегматором (рис. 1 в Приложении I), собирая фракцию с т. кип. 78—80°С. Выход около 10 г (70%, считая на введенный в реакцию этиловый эфир л-толуолсульфокислоты); п2° 1,3740.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 20 мл абсолютного этилового спирта и небольшими кусочками добавляют 0,46 г (0,02 г-ат) металлического натрия. К полученному алкоголяту прибавляют 2,16 г (0,01 моля) этилового эфира ацетпляптарпой кислоты (примечание 1) к 2,0 г (0,01 моля) гпдрохлорпда 4-метоксифенплацетампдина (примечание 2), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и оставляют на ночь. Затем смесь нагревают на водяной бане в течение 2 часов, охлаждают и прибавляют 20 мл абсолютного этилового спирта, 3 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 4 часов. Спирт отгоняют, к остатку приливают 25 мл воды и после нейтрализации (примечание 3) раствор дважды экстрагируют хлороформом (по 25 мл). Экстракт высинивают прокаленным сернокислым натрием, растворитель отгоняют, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре гексаном, сушат, перекрпсталлпзовывают из этилового спирта; т. пл. 184—185°.

В полулитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником с хлор#альциевой трубкой, помещают 150 мл абсолютного этилового спирта и небольшими кусочками добавляют 2,3 г (0,1 г-ат) металлического натрия. К полученному алкоголяту прибавляют 14,2 г (0,1 моля) 6-метил-2-тиоурацила (примечание) и реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане при перемешивании 1 —1,5 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, медленно прибавляют 15,6 г (0,1 моля) п-метоксибензилхлорида и нагревание продолжают до достижения рН среды 6—7 (2—2,5 часа). На следующий деш» смесь отфильтровывают, осадок промывают на фильтре 3 раза холодной водой, порциями по 50 мл и сушат на воздухе.

Критическое напряжение Критического состояния Кротоновым альдегидом Кровососущих насекомых