Главная --> Справочник терминов


Кинетического разделения Асимметрический (частичный асимметрический) синтез может быть результатом разнообразных химических превращений, протекающих с участием оптически активных вспомогательных веществ: это могут быть реакции замещения, отщепления, присоединения, в ходе которых образуется асимметрический центр. В определенном смысле промежуточными между расщеплением рацематов и асимметрическим синтезом являются процессы «активирования» рацематов путем кинетических превращений или кинетического расщепления (см. ниже). Эти процессы мы рассмотрим в следующем разделе, а затем перейдем к различным типам реакций асимметрического синтеза.

При определенных превращениях оптические антиподы реагируют с разными скоростями. Это наблюдается либо при реакциях, протекающих в присутствии оптически активных катализаторов, либо при реакциях с оптически активными веществами. Если в подобную реакцию ввести рацемат и превращение прервать до его полного завершения, то один из антиподов, реагируя быстрее, будет преобладать в продукте реакции, второй — в непрореагировавшем остатке. Таким образом можно добиться кинетического расщепления рацемата.

Еще одним примером кинетического расщепления может служить работа, выполненная Веглером, который показал, что при этерификации рацемического а-фенилэтилового спирта недостаточным для полного превращения количеством уксусного ангидрида в присутствии бруцина образуется оптически активный эфир с [a]^s равным 33,4°, что отвечает оптической

К области кинетического расщепления относится также осуществленное в 1904 г. Марквальдом декарбоксилирование кислой бруциновой соли метилэтилмалоновой кислоты с образованием оптически активной метилэтилуксуснои кислоты. Это также по существу является результатом реакции замещения у асимметрического центра, идущей с разными скоростями для обоих антиподов:

Перед нами еще один пример кинетического расщепления, уже знакомого нам по предыдущему рассмотрению (см. стр. 118). Для истолкования стереохимических особенностей гидроборирования были созданы различные модели, основанные — как и все рассмотренные ранее — на учете предпочтительных конформаций. Обсуждать эти модели мы не станем; интересующихся отошлем к работе [117].

В настоящем обзоре освещаются некоторые новые примеры удачного использования ряда гидролаз микроорганизмов в энан-тиоселективном катализе для получения оптически активных син-тонов биологически активных соединений (лекарственных веществ и феромонов насекомых) путем кинетического расщепления и дерацемизации рацематов или путем десимметризации про-хиральных предшественников и мезо-соединений, а также в региоселективной модификации природных соединений, появившиеся в течение последних двух лет.

Для кинетического расщепления рацемических смесей хи-ральных соединений используются энантиоселективные гидролазы, избирательно трансформирующие один из энантиомеров субстрата в оптически активный продукт, тогда как другой энантио-мер остается непрореагировавшим.

Перспективными ферментами для кинетического расщепления рацемических эпоксидов являются энантиоселективные эпоксидгидролазы микроорганизмов, катализирующие гидролиз окси-ранового кольца одного из энантиомеров субстрата с образованием оптически активного вицинального диола и остаточного энанти-омера эпоксида '• 18~21 . При этом в зависимости от региоспецифичности используемого фермента гидролиз может протекать с инверсией или сохранением исходной конфигурации молекулы субстрата lj 41.

Разработаны эффективные методы получения высокочистых энантиомеров эпихлоргидрина (31) и 3-хор-1,2-пропанди-ола (32) - важнейших синтонов лекарственных препаратов ((3-адренергических блокаторов, (Ю-карнитина, (+)-тетразо-лина, (8)-ипсенола 50, (Ю-ресифиолида, (8,8)-вермикули-на 51 и др.), путем кинетического расщепления рацемического эпоксида при использовании в качестве биокатализаторов бактерий Pseudomonas sp. и Rhodococcus sp., способных ассимилировать эти хлорорганические соединения 30'52.

Интересный случай частичного! кинетического расщепления рацемической формы при облучении диэтиламида а-азидопропионовой кислоты циркулярно поляризованным светом описал Кун в 1930 г. Поскольку оба энантиомера имеют различные коэффициенты поглощения в отношении циркулярно поляризованного света, то их фотохимическое разложение протекает с различной скоростью. Поэтому остающийся в результате неполного распада рацемата диэтиламид а-азидопрошю-новой кислоты обладает оптической активностью. Вполне возможно, что аналогичные процессы были причиной возникновения на Земле первых оптически активных веществ, поскольку при отражении света от поверхности моря может возникать циркулярно или эллиптически поляризованный свет.

В настоящем обзоре освещаются некоторые новые примеры удачного использования ряда гидролаз микроорганизмов в энан-тиоселективном катализе для получения оптически активных син-тонов биологически активных соединений (лекарственных веществ и феромонов насекомых) путем кинетического расщепления и дерацемизации рацематов или путем десимметризации про-хиральных предшественников и мезо-соединений, а также в региоселективной модификации природных соединений, появившиеся в течение последних двух лет.

Доминирующей группой биокатализаторов, используемых для кинетического разделения, являются энантиоселективные внеклеточные липазы микроорганизмов. Наиболее часто в литературе приводятся примеры применения для этой цели коммерческих препаратов липаз, продуцируемых некоторыми видами дрожжей рода Candida, бактерий рода Pseudomonas, фикомице-тов родов Rhizopus и Мисог. Многие из этих ферментов проявляют высокую эффективность в процессах энантиоселективного гидролиза и парциального ацилирования различных органических соединений 12~16.

Для кинетического разделения ряда органических соединений вместо препаратов внеклеточных липаз могут быть использованы целые клетки микроорганизмов, обладающие энантиоселек-тивными внутриклеточными гидролазами 1. Однако, на практике такие биокатализаторы пока еще применяются редко, вероятно, из-за опасения возможных побочных трансформаций субстрата и целевого продукта под действием других клеточных ферментов, а также из-за необходимости транспорта субстрата и продукта через цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку. Вместе с тем, клеточные катализаторы могут иметь определенные преимущества перед очищенными ферментами, связанные, прежде всего, с более низкой стоимостью катализатора и возможностью многократного использования.

Недавно получены новые доказательства перспективности использования клеточных катализаторов в процессах кинетического разделения рацематов. Так, на основе клеток липолитичес-ких микроорганизмов Bacillus sp. и Rhococcus sp. разработаны гидролитические методы 30'31 получения высокочистых энантио-меров этил-3-оксибутирата (17) - синтонов ряда феромонов насекомых 32~34 и лекарственных препаратов 35.

В последние годы наряду с интенсификацией разработанных ранее методов на основе этих микроорганизмов создаются новые эффективные методы кинетического разделения эпоксидов, использующихся в синтезе биологически активных веществ. Так, Гошмани и др. 46 разработали метод энантиоселективного гидролиза рацемического 1-{2',3'-дигидро-6ензо[Ь]фуран-4'ил}-1,2-ок-сирана (25), катализируемого клетками грибов Aspergillus niger с образованием соотвествующего R-диола (26) и остаточного S-эпоксида (95% ее). Добавление в реакционную смесь метил-трет-бутилового эфира (10%) увеличивает селективность гидролиза и приводит к возрастанию оптической чистоты остаточного эпоксида до 99% ее.

Получены генетически модифицированные биокатализаторы с блокированным путем деградации эпоксида 31 на стадии дегид-рогалогенирования диола 32 54. Показано, что использование для трансформации таких биокатализаторов приводит к количественному выходу оптически активного диола 32 и остаточного эпоксида 31 в процессе кинетического разделения рацемического соединения 31 без снижения их качества.

Отличные результаты дерацемизации вторичных спиртов и оксикислот получены в процессах динамического кинетического разделения в присутствии рутениевого катализатора 59~65. Так, комбинацией рацемизации с помощью рутениевого катализатора (37), катализируемой в присутствии восстановителя (водорода или 2,4-диметил-2-пентанола), и ацилирования га-хлорфени-лацетатом при участии термостабильной липазы Pseudomonas cepacia (липаза Amano PS-C), осуществлено разделение ряда производных эфиров или амидов у-оксикислот (38) с образованием соответствующих оптически активных ацетатов (39) - предшественников практически важных лактонов, с выходом 93% и 99% ее м.

Диеновые комплексы легко реагируют и с неуглеродными нуклеофилами. В нескольких случаях отмечено, что при обработке диенов хлоридом палладия в нуклсофильных растворителях образующийся диеновый комплекс немедленно подвергается атаке ну-клеофнла [152, 663, 664] (схемы 694, 695). Платиновый аналог соединения (264) был разделен на оптические антиподы дробной кристаллизацией диастереомеров, полученных в результате присоединения (5)-1-фенилэтил амина. Реакция чистого диастереоме-ра с холодной хлороводородной кислотой привела к одному из энаптиомеров, а при обработке этого соединения горячей хлороводородной кислотой была получена оптически активная ди-хлор(дициклопентадиен) платина (II) (265), которая может быть переведена в оптически активную форму диена или использована для частичного кинетического разделения рацемических спиртов (схемы 696, 697) [318].

Доминирующей группой биокатализаторов, используемых для кинетического разделения, являются энантиоселективные внеклеточные липазы микроорганизмов. Наиболее часто в литературе приводятся примеры применения для этой цели коммерческих препаратов липаз, продуцируемых некоторыми видами дрожжей рода Candida, бактерий рода Pseudomonas, фикомице-тов родов Rhizopus и Мисог. Многие из этих ферментов проявляют высокую эффективность в процессах энантиоселективного гидролиза и парциального ацилирования различных органических соединений 12~16.

Для кинетического разделения ряда органических соединений вместо препаратов внеклеточных липаз могут быть использованы целые клетки микроорганизмов, обладающие энантиоселек-тивными внутриклеточными гидролазами 1. Однако, на практике такие биокатализаторы пока еще применяются редко, вероятно, из-за опасения возможных побочных трансформаций субстрата и целевого продукта под действием других клеточных ферментов, а также из-за необходимости транспорта субстрата и продукта через цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку. Вместе с тем, клеточные катализаторы могут иметь определенные преимущества перед очищенными ферментами, связанные, прежде всего, с более низкой стоимостью катализатора и возможностью многократного использования.

Недавно получены новые доказательства перспективности использования клеточных катализаторов в процессах кинетического разделения рацематов. Так, на основе клеток липолитичес-ких микроорганизмов Bacillus sp. и Rhococcus sp. разработаны гидролитические методы 30'3) получения высокочистых энантио-меров этил-3-оксибутирата (17) - синтонов ряда феромонов насекомых 32~34 и лекарственных препаратов 35.

В последние годы наряду с интенсификацией разработанных ранее методов на основе этих микроорганизмов создаются новые эффективные методы кинетического разделения эпоксидов, использующихся в синтезе биологически активных веществ. Так, Гошмани и др. 46 разработали метод энантиоселективного гидролиза рацемического 1-{2',3'-дигидро-бензо[Ь]фуран-4'ил}-1,2-ок-сирана (25), катализируемого клетками грибов Aspergillus niger с образованием соотвествующего R-диола (26) и остаточного S-эпоксида (95% ее). Добавление в реакционную смесь метил-трет-бутилового эфира (10%) увеличивает селективность гидролиза и приводит к возрастанию оптической чистоты остаточного эпоксида до 99% ее.




Классификация химических Клешнеобразных соединений Карбанионных реагентов Клубнелуковиц безвременника Коэффициенты извлечения Коэффициенты распределения Коэффициенты теплоотдачи Коэффициентами распределения Коэффициента извлечения

-
Яндекс.Метрика