|
|
|
Главная --> Справочник терминов Клинического применения Метод, разработанный Коном и Эдсоллом, включает фракционное осаждение спиртом при низкой температуре и подходящей вариации значений рН и имеет то преимущество, что в этих условиях на растворимость белков заметно влияет ничтожно малое изменение концентрации солей. Этим методом были получены пять основных франций, которые не были гомогенными, но оказались пригодными для клинических целей и дальнейшего фракционирования на индивидуальные компоненты. Одна фракция состоит в основном из альбумина и особенно эффективна как противошоковое средство. Другая фракция содержит у-глобулин, который захватывает большое количество антител. Эти белки образуются в живом организме в ответ на проникновение чужеродных тел (антигенов), например белков различных патогенных организмов. Эта фракция находит клиническое применение для предохранительной временной пассивной иммунизации к различным болезням. Примерно десять глобулинов, принадлежащих к этим трем типам, были получены в индивидуальном состоянии. Два из них являются липопротеинами или, может быть, различными формами одного и того же липопротеина. Липопротеины крови состоят из белка, фосфолипи- На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так, тиофосфамид (6) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы и шейки матки. Препарат дипин (8) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани. Препарат (6) синтезируют действием азиридина на трихлоран гидрид тиофосфорной кислоты в присутствии триэтиламина (ТЭА) в качестве акцептора HCI. Циклические пентапептиды представлены семействами малоформинов, виомицина, туберактиномицина и кап-реомицина. Некоторые представители этого ряда получили клиническое применение для лечения туберкулеза. В ряду циклических гексапептидов наиболее изучена группа железосодержащих метаболитов класса сидерохро-мов. На примере феррихрома показано, что он является важным фактором микробного роста. В молекуле этого циклопептида имеется три остатка ор-нитина, ацилированных и гидроксили-рованных по 6-аминогруппе — именно эти функционализированные остатки комплексуются с ионом трехвалентного железа (схема 4.6.2). В отсутствии последнего свободный пептид может хорошо проявляется в сыворотке и в цельной крови [58]; амины и их соли (не четвертичные), однако, не активны. Активность, главным образом против грам-положительных микроорганизмов, достигает максимума, если в соединении в качестве заместителя имеется аминогруппа, первичная или третичная. Найдено, что некоторые из этих солей оказывают определенное химиотерапевтическое действие при стрептококковой инфекции у мышей, но их клиническое применение невозможно из-за высокой токсичности [40]. Четвертичные соли 9-арил-фенантридина, особенно если в них присутствуют две первичные аминогруппы, обнаруживают также трипаноцидную активность* [71 ]. Это действие специфично в отношении инфекций, вызываемых мономорфными трипаносомами (Т. congo-lense и Т. vivax). Соли диамино-9-фенилфенантридиния были первыми органическими соединениями, применявшимися для борьбы с трипаносомио-зом, возбуждаемым этими микробами, которые вызывают заболевание рогатого скота, но сравнительно редко действуют на лошадей и никогда не действуют на людей. До последнего времени применялись исключительно сурьмяные препараты, но они страдают тем недостатком, что лечение требует применения больших доз, а рецидивы бывают довольно обычны. Болезнь рогатого скота, которая переносится мухой цеце, наносит большой экономический ущерб в Центральной Африке. Первым фенантридиновым соединением, примененным в Африке, явилось соединение IV («897» или хлористый фенидиний). Оно оказалось очень эффективным [72] и применялось до последнего времени в некоторых частях Африки. В настоящее время обычно используют препарат Барбитуровая кислота, впервые полученная Байером [224] путем восстановления дибромбарбитуровой кислоты (5,5-дибром-2,4,6-трикетогексагидро-пиримидина), обладает снотворным действием. В еще большей степени эту способность обнаруживают многие алкилбарбитуровые кислоты, которые наряду с меркаптобарбитуровыми кислотами нашли широкое клиническое применение в качестве снотворных и анестезирующих препаратов. По этой причине барбитуровая кислота и ее производные явились предметом многочисленных химических исследований. Более подробно эти работы рассмотрены в'разделе, касающемся 5-замещенных пиримидинов (см. стр. 241). Барбитуровая кислота легко синтезируется различными методами, являясь двухосновной ^кислотой, она, однако, образует обычно мононатриевую соль, но, за исклю- С тех пор как 5,5-диэтилбарбитуровая кислота (веронал) нашла клиническое применение в качестве снотворного, было получено большое количество замещенных барбитуратов и накопилась обширная литература по этому вопросу. Здесь будет приведен только краткий обзор без рассмотрения индивидуальных барбитуратов, применяемых как лекарства. 2-Амино-б-меркаптопурин [24, 25] оказывает сильное тормозящее действие на опухоли животных [26] и лейкемию у людей [13, 27, 281, однако из-за токсичности клиническое применение его несколько ограничено. Адаме и Боу-ман [29] показали, что 2-амино-б-меркаптопурин в адекватных дозах вызывает отчетливое рассасывание саркомы 180 и аденокарциномы 755 у мышей. В случае аденокарциномы 755 вторичный курс лечения 2-амино-6-меркаптопурином привел к «излечению» нескольких животных [30]. 2-Амино-6-меркапто-9-(н-пропил)пурин (IV) [31] активен при меньших дозировках, чем 2-амино-б-меркаптопурин и обладает более высоким терапевтическим индексом на мышах, пораженных аденокарциномой 755. Синтез соединения IV осуществлен в несколько стадий исходя из 2-амино-4,6-диоксипиримидина с использованием видоизмененного метода Траубе. Широким спектром противоопухолевой хорошо проявляется в сыворотке и в цельной крови [58]; амины и их соли (не четвертичные), однако, не активны. Активность, главным образом против грам-положительных микроорганизмов, достигает максимума, если в соединении в качестве заместителя имеется аминогруппа, первичная или третичная. Найдено, что некоторые из этих солей оказывают определенное химиотерапевтическое действие при стрептококковой инфекции у мышей, но их клиническое применение невозможно из-за высокой токсичности [40]. Четвертичные соли 9-арил-фенантридина, особенно если в них присутствуют две первичные аминогруппы, обнаруживают также трипаноцидную активность* [71 ]. Это действие специфично в отношении инфекций, вызываемых мономорфными трипаносомами (Т. congo-lense и Т. vivax). Соли диамино-9-фенилфенантридиния были первыми органическими соединениями, применявшимися для борьбы с трипаносомио-зом, возбуждаемым этими микробами, которые вызывают заболевание рогатого скота, но сравнительно редко действуют на лошадей и никогда не действуют на людей. До последнего времени применялись исключительно сурьмяные препараты, но они страдают тем недостатком, что лечение требует применения больших доз, а рецидивы бывают довольно обычны. Болезнь рогатого скота, которая переносится мухой цеце, наносит большой экономический ущерб в Центральной Африке. Первым фенантридиновым соединением, примененным в Африке, явилось соединение IV («897» или хлористый фенидиний). Оно оказалось очень эффективным [72] и применялось до последнего времени в некоторых частях Африки. В настоящее время обычно используют препарат Барбитуровая кислота, впервые полученная Байером [224] путем восстановления дибромбарбитуровой кислоты (5,5-дибром-2,4,6-трикетогексагидро-пиримидина), обладает снотворным действием. В еще большей степени эту способность обнаруживают многие алкилбарбитуровые кислоты, которые наряду с меркаптобарбитуровыми кислотами нашли широкое клиническое применение в качестве снотворных и анестезирующих препаратов. По этой причине барбитуровая кислота и ее производные явились предметом многочисленных химических исследований. Более подробно эти работы рассмотрены в'разделе, касающемся 5-замещенных пиримидинов (см. стр. 241). Барбитуровая кислота легко синтезируется различными методами, являясь двухосновной ^кислотой, она, однако, образует обычно мононатриевую соль, но, за исклю- С тех пор как 5,5-диэтилбарбитуровая кислота (веронал) нашла клиническое применение в качестве снотворного, было получено большое количество замещенных барбитуратов и накопилась обширная литература по этому вопросу. Здесь будет приведен только краткий обзор без рассмотрения индивидуальных барбитуратов, применяемых как лекарства. 2-Амино-б-меркаптопурин [24, 25] оказывает сильное тормозящее действие на опухоли животных [26] и лейкемию у людей [13, 27, 281, однако из-за токсичности клиническое применение его несколько ограничено. Адаме и Боу-ман [29] показали, что 2-амино-б-меркаптопурин в адекватных дозах вызывает отчетливое рассасывание саркомы 180 и аденокарциномы 755 у мышей. В случае аденокарциномы 755 вторичный курс лечения 2-амино-6-меркаптопурином привел к «излечению» нескольких животных [30]. 2-Амино-6-меркапто-9-(н-пропил)пурин (IV) [31] активен при меньших дозировках, чем 2-амино-б-меркаптопурин и обладает более высоким терапевтическим индексом на мышах, пораженных аденокарциномой 755. Синтез соединения IV осуществлен в несколько стадий исходя из 2-амино-4,6-диоксипиримидина с использованием видоизмененного метода Траубе. Широким спектром противоопухолевой Ранее клиницисты заметили, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом, симптомы заболевания часто исчезают во время беременности. Ревматолог Хенч из клиники Майо в 1929 г. обратил внимание, что ревматизм иногда проходит при приступах желтухи. Поскольку было известно, что стероидный гормон прогестерон благотворно влияет на течение беременности, но не оказывает действия на артриты, Хенч предположил, что при желтухе и во время беременности в крови появляется какой-то другой стероидный гормон, действующий на артриты. Первая партия кортизона для клинического применения поступила в клинику Майо в мае 1948 г., а в апреле 1949 г. Хенч и Кендалл сообщили о потрясающем успехе лечения этим веществом ревматоидных артритов. York, 1969 (Ch. 12, отбор лекарственных препаратов для клинического применения). Кирби А., Уоррен С. Органическая химия фосфора.— М.: Мир, 1971. Хадсон Р. Структура и механизм реакций фосфороргаяических соединений.— М., Мир, препарат одобрен для клинического применения в ФРГ и США. 68. Дитилин и опыт его клинического применения/Под ред. Восстановлением производных 3-ыетшювого эфира эстрадиола (1) с последующим гидролизом эфира енола (2) успешно получают ценные для гормональной терапии 19-норстеронды (3). Автор этого метода А. Дж. Берч (1949 г.) применял натрии в жидком аммиаке и этанол в качестве донора протонов. По данным Уайлдса и Нельсона [2] (1953 г.), выходы улучшаются при замене натрия литием, при этом восстановление осуществляется даже в тех случаях, когда натрий не эффективен. По Уайлдсу — Нельсону, в качестве сораст-ворителя применяют эфир, спирт добавляют в конце реакции. Разложение реакционной смеси водой проводят после испарения аммиака. Эта реакция стала ключевой стадией в промышленном синтезе двух 19-норстероидов, перспективных для клинического применения. Обширные исследования ее эффективности в больших масштабах [31 по предварительным результатам подтвердили преимущество методики Уайлдса — Нельсона (Li). Тщательная проверка показала, однако, что эта методика не дает воспроизводимых результатов и степень восстановления от опыта к опыту изменяется без видимой причины. Подбором реагентов при восстановлении стандартного субстрата литием в перегнанном жидком аммиаке было найдено, что трс/п-бугаиол является наиболее подходящим и как донор протонов и как сорастворитель. По новой методике получены высокие (87%) и воспроизводимые выходы. Однако если аммиак набирают непосредственно из баллона, без перегонки, то литий расходуется за 30 мин вместо обычных 3—5 час; раствор совсем не синеет, неочищенный продукт реакции содержит до 23% исходного вещества, а из водного маточного раствора после выделения продук- * Обзор клинического применения пиридоксина см. [110]. Опубликованные данные по фармакологии мышьяковоорганических соединений пиридинового ряда [11] показывают, что соединение IX обладает заметной активностью в отношении экспериментального спирохетоза. Однако преимущество, видимо, не столь велико, чтобы можно было пренебречь значительными трудностями синтеза; вследствие этого полученные препараты не нашли клинического применения. * Обзор клинического применения пиридоксина см. [110]. Опубликованные данные по фармакологии мышьяковоорганических соединений пиридинового ряда [11] показывают, что соединение IX обладает заметной активностью в отношении экспериментального спирохетоза. Однако преимущество, видимо, не столь велико, чтобы можно было пренебречь значительными трудностями синтеза; вследствие этого полученные препараты не нашли клинического применения. Восстановлением производных 3-ыетшювого эфира эстрадиола (1) с последующим гидролизом эфира енола (2) успешно получают ценные для гормональной терапии 19-норстеронды (3). Автор этого метода А. Дж. Берч (1949 г.) применял натрии в жидком аммиаке и этанол в качестве донора протонов. По данным Уайлдса и Нельсона [2] (1953 г.), выходы улучшаются при замене натрия литием, при этом восстановление осуществляется даже в тех случаях, когда натрий не эффективен. По Уайлдсу — Нельсону, в качестве сораст-ворителя применяют эфир, спирт добавляют в конце реакции. Разложение реакционной смеси водой проводят после испарения аммиака. Эта реакция стала ключевой стадией в промышленном синтезе двух 19-норстероидов, перспективных для клинического применения. Обширные исследования ее эффективности в больших масштабах [31 по предварительным результатам подтвердили преимущество методики Уайлдса — Нельсона (Li). Тщательная проверка показала, однако, что эта методика не дает воспроизводимых результатов и степень восстановления от опыта к опыту изменяется без видимой причины. Подбором реагентов при восстановлении стандартного субстрата литием в перегнанном жидком аммиаке было найдено, что трс/п-бугаиол является наиболее подходящим и как донор протонов и как сорастворитель. По новой методике получены высокие (87%) и воспроизводимые выходы. Однако если аммиак набирают непосредственно из баллона, без перегонки, то литий расходуется за 30 мин вместо обычных 3—5 час; раствор совсем не синеет, неочищенный продукт реакции содержит до 23% исходного вещества, а из водного маточного раствора после выделения продук- Очень большое значение для медицинской практики приобрели антибиотики, содержащие фрагмент р-лактама (р-лактамные антибиотики). Простейшие из них монобактамы 6.42 и нокардицины 6.43 принадлежат к производным азетидинона. Другие члены этого семейства имеют бицикличе-ское строение. Особое место среди р-лактамных антибиотиков занимают пенициллины 6.44. Еще в 1870 г. было' замечено, что вблизи зараженных плесенью Penicillium участков питательной среды не развиваются колонии микроорганизмов. Однако прошло почти 60 лет, прежде чем английский ученый Александер Флеминг показал, что плесень выделяет в окружающее пространство водорастворимые вещества, которые служат причиной гибели растущих колоний стафилококков. Флеминг считается первооткрывателем пенициллинов. Однако мысль о клиническом применении антибиотиков и первые попытки их использования для лечения инфекций относятся лишь к 1941 г. Химическая структура пенициллина 6.44 установлена в 1945 г. Примерно с этого же времени началась клиническая история пенициллинов. Таким образом, для признания ценности этих веществ понадобилось более 70 лет. Но обнаруженные лечебные свойства были столь важны, что открыли собой новую эру в медицине. С помощью пенициллина стало возможным бороться с большим числом инфекционных заболеваний, причиняемых так называемыми грам-положительными микроорганизмами. К этой группе бактерий относятся, в частности, стафилококки, а многие стафилококковые инфекции ранее считались неизлечимыми. Успехи клинического применения пенициллина вызвали взрывообразное возникновение и становление науки об антибиотиках, которая динамично развивается и в настоящее время. За короткое время были открыты и изучены сотни метаболитов микроорганизмов, способных подавлять рост бактерий. Со многими из них уже состоялось знакомство в предыдущих разделах.  Коэффициент линейного Коэффициент морозостойкости Коэффициент перенапряжения Коэффициент полидисперсности Коэффициент проницаемости Коэффициент растворимости Коэффициент теплоотдачи Коэффициент учитывающий Карбоксильных производных |
- |
Навигация