|
|
|
Главная --> Справочник терминов Карбанионных реагентов Читатель мог заметить, что показанное на схеме 2.30 превращение моноциклического дикетона 95 в бициклический продукт 94 (циклогексаноанне-лирование) по сути дела представляет собой последовательность двух тривиальных реакций, а именно: присоединения по Михаэлю и альдольной конденсации. Почему же, в таком случае, этому синтетическому протоколу присвоено название «аннелирование по Робинсону»? Конечно, и альдольная конденсация, и реакция Михаэля были открыты задолго до исследований Робинсона. Однако безусловной заслугой последнего было осознание стратегических преимуществ синтетических решений, основанных на исчерпывающем использовании потенциала функций, имеющихся в исходных веществах. По сути дела Робинсоном была предложена новая стратегия построения шестичленного фрагмента с помощью тандемной последовательности простых и надежных реакций. Смысл этой стратегии по существу очень прост. Он заключается в том, что карбанионный интермедиат 92, образующийся на первой стадии реакции Михаэля, не перехватывается протоном из среды (ках это обычно происходит в классической методике проведения реакции Михаэля) с образованием ковалентного продукта 92а, а используется на следующей стадии в качестве генерированного in situ нуклеофила, реагирующего (через стадию эквилибрирования с енолятом 93) с карбонильным электрофилом по схеме внутримолекулярной альдольной конденсации (очевидно, что необходимым условием такого хода реакции является отсутствие в среде активных доноров протона). Это принципиальное преимущество можно в общем виде уяснить, если сравнить показанные на рис. 2.5 схемати- На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244 вводится в реакцию с бромэпоксидом 254. Поскольку первичный бромид является более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то результатом этой реакции при тщательном контроле условий се проведения явилось селективное образование аддукта 255. В несколько более жестких условиях эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквивалентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последовательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция которого с диметилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примечательно, что все описанные синтетические операции проводились без выделения промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%). Читатель мог заметить, что показанное на схеме 2.30 превращение моноциклического дикетона 95 в бициклический продукт 94 (циклогексаноанне-лирование) по сути дела представляет собой последовательность двух тривиальных реакций, а именно: присоединения по Михаэлю и альдольной конденсации. Почему же, в таком случае, этому синтетическому протоколу присвоено название «аннелирование по Робинсону»? Конечно, и альдольная конденсация, и реакция Михаэля были открыты задолго до исследований Робинсона. Однако безусловной заслугой последнего было осознание стратегических преимуществ синтетических решений, основанных на исчерпывающем использовании потенциала функций, имеющихся в исходных веществах. По сути дела Робинсоном была предложена новая стратегия построения шестичленного фрагмента с помошью тандемной последовательности простых и надежных реакций, Смысл этой стратегии по существу очень прост. Он заключается в том, что карбанионный интермедиат 92, образующийся на первой стадии реакции Михаэля, не перехватывается протоном из среды (как это обычно происходит в классической методике проведения реакции Михаэля) с образованием ковалентного продукта 92а, а используется на следующей стадии в качестве генерированного in situ нуклеофила, реагирующего (через стадию эквилибрирования с енолятом 93) с карбонильным электрофилом по схеме внутримолекулярной альдольной конденсации (очевидно, что необходимым условием такого хода реакции является отсутствие в среде активных доноров протона). Это принципиальное преимущество можно в общем виде уяснить, если сравнить показанные на рис. 2.5 схемати- В рассмотренной связанной последовательности первая стадия является межмолекулярной реакцией акцептора Михаэля 90 с карбанионом, генерированном из кетона 91, а вторая — внутримолекулярной реакцией полученного енолятного интермедиата с электрофилом, карбонильной группой того же кетона 91. Уместно задаться вопросом, возможна ли реализация подобной же схемы раздельного присоединения к акцептору Михаэля для тех случаев, когда нуклеофил и электрофил не принадлежат одной и той же молекуле или, иными словами, когда обе стадии присоединения являются межмолекулярными? Ответ на этот вопрос нетрудно дать, если на основе приведенного выше рассмотрения аннелирования по Робинсону попытаться сформулировать в общем виде те условия, которые необходимы и достаточны для обеспечения такого хода реакции. Очевидно, что для этого, во-первых, необходимо проводить стадию присоединения нуклеофила по кратной связи акцептора Михаэля в отсутствие активных электрофилов (например, протона), способных немедленно «гасить» образующийся при этом карбанионный интермедиат. Это, в частности, означает, что реакцию Надо проводить в апротонной среде. Во-вторых, необходимо также, чтобы этот интермедиат являлся стабильным, способным существовать в растворе как кинетически независимая частица вплоть до момента, когда в реакционную смесь будет прибавлен внешний электрофил. Естественно, требуется также свести к минимуму возможность реакции образующегося нуклеофилъного интермедиата с исходным электрофильным субстратом. Все эти условия могут быть соблюдены путем выбора соответствующих реагентов и условий проведения реакции, и во всех таких случаях реакция Михаэля может быть проведена как последовательность кинетически независимых стадий присоединения нуклеофила (Nu) и электрофила (Е) по связи С=С исходного субстрата или, иными словами, реализована в виде двух последовательных межмолекулярных реакций, с магний- или литийорганическими соединениями обычно приводит к обр зованию смесей продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. В некоторых (но дал ко не во всех!) случаях проблему селективного получения 1,4-аддуктов удае1 ся решить с помощью купратных реагентов. Ситуация резко упрощается, ei ли брать диметиламиды типа 231 (см. схему 2.95) в качестве акцепторов Mi хаэля. Благодаря наличию диметиламидного фрагмента полностью блокир? ется атака нуклеофила по карбонильному атому углероду, и реакции с т тийорганическими реагентами самой различной природы протекают исклк чительно как 1,4-присоединение [26h]. Более того, образующийся на перво стадии карбанионный интермедиат обладает достаточной стабильностью условиях присоединения по Михаэлю, что дает возможность далее вводит его в реакции с широким кругом электрофилов и таким образом получать на бор разнообразных продуктов присоединения С-нуклеофилов и С-электро филов по двойной связи субстрата типа 231. Того же результата можно до биться при работе с триметилгидразидами кислот, как, например, 232 [261]. На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244 вводится в реакцию с бромэпоксидом 254, Поскольку первичный бромид является более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то результатом этой реакции при тщательном контроле условий се проведения явилось селективное образование адцукта 255. В несколько более жестких условиях эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквивалентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последовательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция которого с диметилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примечательно, что все описанные синтетические операции проводились без выделения промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%). Нуклеофильная атака протекает только в положении 2, 4 или 6. Этого следовало ожидать на основе рассмотрения различных канонических форм для пирилиевой системы, в которых положительный заряд локализован на атоме углерода, а не кислорода. Атака по любому из указанных трех положений благоприятна, потому что она ведет к нейтральному интермедиату (21) или (22), атака в положение 3 привела бы к цвиттер-иону (23), который должен быть менее стабильным (хотя он, вероятно, должен быть более стабилен, чем аналогичный карбанионный интермедиат в химии бензола). Читатель мог заметить, что показанное на схеме 2.30 превращение моноциклического дикетона 95 в бициклический продукт 94 (циклогексаноанне-лирование) по сути дела представляет собой последовательность двух тривиальных реакций, а именно: присоединения по Михаэлю и альдольной конденсации. Почему же, в таком случае, этому синтетическому протоколу присвоено название «аннелирование по Робинсону»? Конечно, и альдольная конденсация, и реакция Михаэля были открыты задолго до исследований Робинсона. Однако безусловной заслугой последнего было осознание стратегических преимуществ синтетических решений, основанных на исчерпывающем использовании потенциала функций, имеющихся в исходных веществах. По сути дела Робинсоном была предложена новая стратегия построения шестичленного фрагмента с помощью тандемной последовательности простых и надежных реакций. Смысл этой стратегии по существу очень прост. Он заключается в том, что карбанионный интермедиат 92, образующийся на первой стадии реакции Михаэля, не перехватывается протоном из среды (как это обычно происходит в классической методике проведения реакции Михаэля) с образованием ковалентного продукта 92а, а используется на следующей стадии в качестве генерированного in situ нуклеофила, реагирующего (через стадию эквилибрирования с енолятом 93) с карбонильным электрофилом по схеме внутримолекулярной альдольной конденсации (очевидно, что необходимым условием такого хода реакции является отсутствие в среде активных доноров протона). Это принципиальное преимущество можно в общем виде уяснить, если сравнить показанные на рис. 2.5 схемати- В рассмотренной связанной последовательности первая стадия является межмолекулярной реакцией акцептора Михаэля 90 с карбанионом, генерированном из кетона 91, а вторая — внутримолекулярной реакцией полученного енолятного интермедиата с электрофилом, карбонильной группой того же кетона 91. Уместно задаться вопросом, возможна ли реализация подобной же схемы раздельного присоединения к акцептору Михаэля для тех случаев, когда нуклеофил и электрофил не принадлежат одной и той же молекуле или, иными словами, когда обе стадии присоединения являются межмолекулярными? Ответ на этот вопрос нетрудно дать, если на основе приведенного выше рассмотрения аннелирования по Робинсону попытаться сформулировать в общем виде те условия, которые необходимы и достаточны для обеспечения такого хода реакции. Очевидно, что для этого, во-первых, необходимо проводить стадию присоединения нуклеофила по кратной связи акцептора Михаэля в отсутствие активных электрофилов (например, протона), способных немедленно «гасить» образующийся при этом карбанионный интермедиат. Это, в частности, означает, что реакцию надо проводить в апротонной среде. Во-вторых, необходимо также, чтобы этот интермедиат являлся стабильным, способным существовать в растворе как кинетически независимая частица вплоть до момента, когда в реакционную смесь будет прибавлен внешний электрофил. Естественно, требуется также свести к минимуму возможность реакции образующегося нуклеофильного интермедиата с исходным электрофильным субстратом. Все эти условия могут быть соблюдены путем выбора соответствующих реагентов и условий проведения реакции, и во всех таких случаях реакция Михаэля может быть проведена как последовательность кинетически независимых стадий присоединения нуклеофила (Nu) и электрофила (Е) по связи С=С исходного субстрата или, иными словами, реализована в виде двух последовательных межмолекулярных реакций. с магний- или литийорганическими соединениями обычно приводит к образованию смесей продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. В некоторых (но далеко не во всех!) случаях проблему селективного получения 1,4-аддуктов удается решить с помощью купратных реагентов. Ситуация резко упрощается, если брать диметиламиды типа 231 (см. схему 2.95) в качестве акцепторов Михаэля. Благодаря наличию диметиламидного фрагмента полностью блокируется атака нуклеофила по карбонильному атому углероду, и реакции с литийорганическими реагентами самой различной природы протекают исключительно как 1,4-присоединение [26h]. Более того, образующийся на первой стадии карбанионный интермедиат обладает достаточной стабильностью в условиях присоединения по Михаэлю, что дает возможность далее вводить его в реакции с широким кругом электрофилов и таким образом получать набор разнообразных продуктов присоединения С-нуклеофилов и С-электро-филов по двойной связи субстрата типа 231. Того же результата можно добиться при работе с триметилгидразидами кислот, как, например, 232 [261]. На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244 вводится в реакцию с бромэпоксидом 254. Поскольку первичный бромид является более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то результатом этой реакции при тщательном контроле условий ее проведения явилось селективное образование аддукта 255. В несколько более жестких условиях эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквивалентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последовательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция которого с диметилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примечательно, что все описанные синтетические операции проводились без выделения промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%). Применение подобных полианионов позволило существенно расширить синтетические возможности химии карбанионных реагентов. Уместно подчеркнуть, что это стало возможным именно благодаря разработке методов, основанных на использовании в качестве универсальных реагентов для генерации карбанионных интермедиатов сильных ненуклеофильных оснований типа LDA. Хорошо известно, что превращение альдегидного карбонила в дитиоаце-тальную функцию обеспечивает сохранность этого карбонила в условиях реакций нуклеофильного присоединения, окисления или гидридного восстановления, Но не менее важным для синтеза является то обстоятельство, что дитиоацетали могут служить удобными предшественниками для генерации соответствующих карбанионных реагентов (под действием таких оснований, как бутиллитий), и в следующем разделе мы подробнее рассмотрим специфику этого применения дитиоацеталей. - - карбанионов (карбанионных реагентов) 465 На схеме 2.62 показано еще одно превращение эпоксидного фрагмента, а именно раскрытие оксиранового цикла под действием карбанионных реагентов. В этом превращении эпоксидная группировка выступает в роли эквивалента р-ачкоксикарбокатиона, и реакции, основанные на использовании свойств эпоксидов как элсктрофилов такого структурного типа, очень Йироко применяются в синтетической практике. Легко заметить, что обе •Яадии превращений, показанные на схеме 2.62, относятся к разряду нсизо-гипсических реакций, причем результатом первой из них является превра- Применение подобных полианионов позволило существенно расширить синтетические возможности химии карбанионных реагентов. Уместно подчеркнуть, что это стало возможным именно благодаря разработке методов, основанных на использовании в качестве универсальных реагентов для генерации карбанионных интермедиатов сильных ненуклеофильных оснований типа LDA, Хорошо известно, что превращение альдегидного карбонила в дитиоаце-тальную функцию обеспечивает сохранность этого карбонила в условиях реакций нуклеофильного присоединения, окисления или гидридного восстановления, Но не менее важным для синтеза является то обстоятельство, что дитиоацетали могут служить удобными предшественниками для генерации соответствующих карбанионных реагентов (под действием таких оснований, как бугиллитий), и в следующем разделе мы подробнее рассмотрим специфику этого применения дитиоацеталей. - - карбанионов (карбанионных реагентов) 465 Выше рассматривалось восстановление карбонилов металлов до анионных комплексов. Аналогичные реакции с карбанионами приводят к ацилкарбонильным металлат-анионам, образующимся путем присоединения нуклеофила к координированной молекуле монооксида углерода. В качестве карбанионных реагентов при этом обычно используют литийорганические соединения (схема 92). 8.1.2.4. Присоединение других карбанионных реагентов На схеме 2.62 показано еще одно превращение эпоксидного фрагмента, а именно раскрытие оксиранового цикла под действием карбанионных реагентов. В этом превращении эпоксидная группировка выступает в роли эквивалента (3-алкоксикарбокатиона, и реакции, основанные на использовании свойств эпоксидов как электрофилов такого структурного типа, очень широко применяются в синтетической практике. Легко заметить, что обе стадии превращений, показанные на схеме 2.62, относятся к разряду неизо-гипсических реакций, причем результатом первой из них является превра- Применение подобных полианионов позволило существенно расширить синтетические возможности химии карбанионных реагентов. Уместно подчеркнуть, что это стало возможным именно благодаря разработке методов, основанных на использовании в качестве универсальных реагентов для генерации карбанионных интермедиатов сильных ненуклеофильных оснований типа LDA.  Квазихрупком состоянии Кусочками добавляют Катализатора определяется Катализатора получение Кажущееся противоречие Катализатора применяли Катализатора проводится Катализатора содержащего Катализатора температура |
- |
Навигация