|
|
|
Главная --> Справочник терминов Нуклеофильная циклизация Нуклеофильное замещение через промежуточное образование аринов обычно наблюдается только тогда, когда обычный механизм присоединения — отщепления с образованием анионных о-комплексов затруднен малой величиной положительного заряда на углеродном атОме, при котором стоит вытесняемый заместитель — галоген. Ариновый механизм при нуклеофильном замещении сульфогруппы не обнаружен, а указания на возможность кине-замещения сульфогруппы при ее нуклеофильном замещении, имеющиеся в старых работах, ошибочны. Образованию аринов благоприятствуют жесткие условия проведения реакции и высокая нуклеофильная активность реагента. Это подтверждается резким возрастанием реакционной способ- -ности при переходе от 2,С-ди-т^ег-бутилфепола к 2,6-лл-грет-бутилч феноляту натрия. Известно, что при переходе от фенола .к феноляту заметно возрастает нуклеофильная активность ароматического ядра. 2,(3-Ди-грет-бутилфенолят натрия, приготовленный взаимодействием 2,(3-ди-г/зе71-бутилфепола с метилатом натрия, растворяли п тетрагидрофуране и при 40 "С добавляли двухлорнрую серу. На рис. 42 приведены кинетические крипые образования Замещение ртути. Высокая нуклеофильная активность углеродных атомов ферроцена, проявляющаяся в легкости; электрофилыюго замещения во-дородов пятичленных колец, обнаруживается и в свойствах ртутных производных ферроцена. Обмен ртути на другие группы происходит легко. Таким способом получена большая серия производных ферроцена [46—48]. В частности, впервые получены галогепферроцены [49, 50]. Высокая нуклеофильная активность углеродных атомов ферроцена, проявляющаяся в легкости электрофильного замещения водородов пяти-членных колец, обнаруживается и в свойствах ртутных производных ферроцена. Обмен ртути на другие группы происходит легко. Таким способом получена большая серия производных ферроцена [91—93]. В частности, впервые получены галогеноферроцены [6,94]. В соответствии с этим механизмом псевдооснование (LXXIX) образует изо-основание (LXXX), превращаясь предварительно в аммонийную форму (LXXVIII). Полагают, что регенерация четвертичной аммонийной формы из изооснования происходит путем непосредственного присоединения протона к атому углерода. Ход реакции с йодистым метилом указывает на то, что атом углерода бензильного остатка в изоосновании обладает нуклеофильными свойствами [556]. Было найдено, что метилирование N-метилизопапаверина (LXXXIII) происходит не по азоту, а по углероду, в результате чего образуется соединение LXXXV. Нужно отметить, что стабильность изооснования •со структурой LXXXIV (в котором и проявляется нуклеофильная активность атома углерода) объясняется не только наличием ароматического, изохиноли-нового кольца, но также и присутствием фенильной группы. Была отмечена нуклеофильная активность хлора в положении 2 диокиси феназина. Хлор замещается гидроксилом при кипячении соединения с разбавленной спиртовой щелочью [150]. В соответствии с этим механизмом псевдооснование (LXXIX) образует изо-основание (LXXX), превращаясь предварительно в аммонийную форму (LXXVIII). Полагают, что регенерация четвертичной аммонийной формы из изооснования происходит путем непосредственного присоединения протона к атрму углерода. Ход реакции с йодистым метилом указывает на то, что атом углерода бензильного остатка в изоосновании обладает нуклеофильными свойствами [556]. Было найдено, что метилирование N-метилизопапаверина (LXXXIII) происходит не по азоту, а по углероду, в результате чего образуется соединение LXXXV. Нужно отметить, что стабильность изооснования •со структурой LXXXIV (в котором и проявляется нуклеофильная активность атома углерода) объясняется не только наличием ароматического, изохиноли-нового кольца, но также и присутствием фенильной группы. Была отмечена нуклеофильная активность хлора в положении 2 диокиси феназина. Хлор замещается гидроксилом при кипячении соединения с разбавленной спиртовой щелочью [150]. Как правило, анионы являются более сильными нуклеофи-лами, чем нейтральные молекулы. Например, гидроксид- и эток-сид-анионы обладают более сильными нуклеофильными свойствами, чем, соответственно, вода и этанол. При сравнении нуклео-фильнбсти анионов следует принимать во внимание их поляризуемость. Легкополяризуемые ионы, слабее удерживающие электроны на внешней электронной оболочке, обладают высокой нуклеофильностью и в ионизирующих протонных и в апротон-ных полярных растворителях. Нуклеофильность же слабополяризуемых, но более основных (прочнее удерживающих протон) ионов (например, фторид- и ацетат-ионов) очень сильно возрастает при переходе от ионизирующих протонных к апротонным растворителям. Это объясняется тем, что в апротонных растворителях такие ионы мало сольватированы, а в протонных - образуют с молекулами растворителя водородные связи и оказываются как бы блокированными. Примером может служить нуклеофильная активность галогенид-анионов. По нуклеофиль-ности в ионизирующих протонных растворителях они располагаются в следующий ряд: 1~ > Вг~ > С1~ > F". В полярных апротонных растворителях их порядок оказывается обратным: Г < Вг" < СГ < F-. Нуклеофильная активность гидроксил-аниона не препятствует проведению альдольно-кротоновых конденсаций '. Это объясняется тем, что равновесие в реакции гидроксил-аниона с кетонами или альдегидами сильно сдвинуто влево, и в то же время в результате конденсации последние необратимо удаляются из реакционной смеси: Как правило, анионы являются более сильными нуклеофи-лами, чем нейтральные молекулы. Например, гидроксид- и эток-сид-анионы обладают более сильными нуклеофильными свойствами, чем, соответственно, вода и этанол. При сравнении нуклео-фильнбсти анионов следует принимать во внимание их поляризуемость. Легкополяризуемые ионы, слабее удерживающие электроны на внешней электронной оболочке, обладают высокой нуклеофильностью и в ионизирующих протонных и в апротон-ных полярных растворителях. Нуклеофильность же слабополяризуемых, но более основных (прочнее удерживающих протон) ионов (например, фторид- и ацетат-ионов) очень сильно возрастает при переходе от ионизирующих протонных к апротонным растворителям. Это объясняется тем, что в апротонных растворителях такие ионы мало сольватированы, а в протонных - образуют с молекулами растворителя водородные связи и оказываются как бы блокированными. Примером может служить нуклеофильная активность галогенид-анионов. По нуклеофиль-ности в ионизирующих протонных растворителях они располагаются в следующий ряд: 1~ > Вг~ > С1~ > F". В полярных апротонных растворителях их порядок оказывается обратным: Г < Вг~ < СГ < Г'. относительно реакционноспособиы и поэтому должны быть введены на последних стадиях синтеза. Наиболее общими методами введения эпоксидного кольца являются окисление алкена, реакция карбонильной группы с илидом серы и внутримолекулярная нуклеофильная циклизация. Поскольку в молекуле имеется цикл, одним из возможных подхо* дов к синтезу фумагилола может быть построение кольца с последующим присоединением боковой цепи. Цикл можно получить внутримолекулярным алкилированием или конденсацией, но поскольку это кольцо шестичленноё, то следует рассмотреть и реакцию Дильса — Альдера. Можно ли использовать диенофил с заместителями X н Y, которые можно было бы превратить в экзоциклический эпоксид? Если так, то реакция Дильса—Альдера была бы заманчива тем, что она дала бы у-атомами углерода (реакция S>j2) (путь б). При наличии в а-положении нук-леофила подвижного атома водорода возможны отщепления фтористого водорода и образование производного бутадиена (путь в). При использовании бидентатного нуклеофильного реагента внутримолекулярная нуклеофильная циклизация может протекать в нескольких направлениях и приводить к образованию гетероциклической системы. Действительно, в зависимости от природы и структуры такого нуклеофильного реагента, электронных и пространственных факторов промежуточно образующихся карбанионов и влияния фторсодержащих группировок были получены 5-6-членные гетероциклические соединения с перфторалкильными заместителями (пути гид) или 7-9-членные (пути е и ж). 1,2-Фенилендиамин и 2-аминофенол первоначально дают N-арилимидоил-фторид, элиминирование фтористого водорода и последующая внутримолекулярная нуклеофильная циклизация которого приводят к перфторалкильным производным бензимидазола и бензоксазола соответственно. В случае 2-аминотиофе-нола реакция идет по атому серы с образованием карбаниона. В случае если RF является фтором, то карбанион дестабилизирован за счет взаимодействия неподеленных пар электронов фтора с центром, и реакции стабилизации протекают с участием протона. Когда же Rp является трифторметильной группой, происходят делокализация отрицательного заряда на трифторметильную группу и увеличение стабильности карбаниона. При этом имеют место элиминирование фторид-иона и последующая внутримолекулярная нуклеофилъная циклизация. Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация является основой получения и 4-членных гетероциклов. Первичные алкиламины являются бинуклео-филами и в реакциях с ненасыщенными соединениями затрагивают оба атома водорода группы NH2. Нагревание 4-алкиламиноперфтор-4-метил-3-изопро-пилпент-2-ена, полученного реакцией первичных алкиламинов с перфтороле-финами, при 100 °С или присутствие триэтиламина дает реализацию внутримолекулярной нуклеофильной циклизации, приводящей к образованию N-алкил-перфтор-2,4,4-триметил-3-изопропил-2-азетина. Последний может быть легко преобразован при действии Et^N или безводного CsF в ацетонитриле в N-ал-килперфтор-2,4,4-триметил-3-изопропилазетидин [53, 54]. Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация является основой получения 4-членных гетероциклов. Этот путь оказался общим для реакций многих перфторолефинов с первичными аминами. Так, при взаимодействии перф-тор-3,4-диметилгекс-3-ена с бутиламином в присутствии триэтиламина образуется ТЧ-бутил-перфтор-2,3,4-триметил-2-этил-1,2-дигидроазет [56]. В отсутствие триэтиламина получается смесь продуктов, среди которых имелись производные азетидина 15 и азета 16. возможна внутримолекулярная нуклеофильная циклизация с образованием 5-членного гетероцикла 48. Взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с этиленгликолем в условиях нуклеофильного катализа основаниями (CsF, NEts, NaOH) приводит к образованию промежуточного карбаниона В, которое стабилизируется элиминированием фторид-иона с образованием продукта формального замещения атома фтора при кратной связи олефина 1 — соединения 51. При этом при кратной связи оказывается заместитель, обладающий электронодонорными свойствами. Последующая внутримолекулярная нуклеофильная циклизация затрагивает а-атом углерода этой кратной связи, что ведет к образованию пятичленного гетероцикла — 2-пентафторэтил-2-гексафторизопропил-1,3-диоксолана 51 как главного продукта реакции [83, 84]. Помимо них получается и 5-пентафтор-этил-5-перфтор-(2'-метил)этинил-1,3-диоксолан. Примеры демонстрируют эффективность использования С=С двойной связи для формирования гетероциклов. В этом случае внутримолекулярная нуклеофильная циклизация происходит с участием нуклеофильного центра нуклеофила при двойной связи функционального фрагмента вместе с гетеро-нуклеофилом, генерируемым в процессе реакции при условиях нуклеофильного катализа фторид-ионом. l-N-Арилпроизводные азолов, содержащих перфторалкильные группы, представляют интерес как полупродукты для синтеза потенциально биоактивных веществ, используемых при создании препаратов для медицины и сельского хозяйства [94-96]. Их синтез проводят, как правило, путем введения в гете-роцикл различными способами перфторалкильных групп [97-99]. В последние годы развивается новый подход, основанный на реакции доступных и выпускаемых промышленностью перфторолефинов с бинуклеофильными реагентами [100-110]. Показано [106], что взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с арилгидразинами в присутствии триэтиламина дает 1-арилпроизводные пиразола. Ключевым моментом этого процесса является промежуточное образование сопряженной системы связей C=C-C=N. В таком промежуточном соединении происходит внутримолекулярная нуклеофильная циклизация, приводящая к формированию 5-членного гетероцикла. Образование [1.2.4]триазолов, вероятно, протекает по следующей схеме. Например, пентафторфенилгидразин атакует N-нуклеофильным центром, расположенным на фрагменте NH2 гидразиновой группы, с образованием соединения 65. В присутствии триэтиламина может происходить элиминирование молекулы фтористого водорода с образованием соединения 66. В дальнейшем могут протекать два процесса: либо замещение фтора при C=N связи на гидразиновую группу и трансформация этого соединения в дигидразон 67, либо внутримолекулярная нуклеофильная циклизация с образованием соединения 68. В случае реакции 14,№-диметилэтилидендиамина с 1-хлорперфторцикло-пентеном образуется 5-членный гетероцикл (6-хлор-7,8,8,9,9-пентафтор-1,4-диметил-1,4-диазаспиро[4,4]нон-6-ен) 91, тогда как К,К'-диметил-1,3-пропи-лидендиамин дает 6-членный цикл(2-хлор-2,3,3,4,4-пентафтор-6,10-диметил-6,10-диазаспиро[4,5]-дец-1-ен) 92 [148]. Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация затрагивает а-атом углерода кратной связи.  Нуклеиновыми кислотами Нуклеофильных углеродных Нуклеофильным реагентам Нуклеофильная циклизация Нуклеофильное раскрытие Нуклеофильному присоединению Нуклеофилъного замещения Нуклеофнльное замещение |
- |
Навигация