Главная --> Справочник терминов


Нуклеофильной циклизации Обычно в качестве катализатора используют серную кислоту. Выбор серной кислоты обусловлен тем, что нуклеофильная реакционная способность гидросульфат-иона HSO4~ по сравнению с водой невысока и он не конкурирует с водой на второй стадии реакции.

Нуклеофильная реакционная способность реагента. Под нуклеофильной реакционной способностью (нуклеофильной силой) принято понимать способность реагента (аниона или нейтральной молекулы) образовывать за счет неподеленной пары р-элект-ронов одного из входящих в него атомов ковалентную связь с имеющим дефицит электронной плотности атомом углерода в органической молекуле (субстрате).

Чем больше нуклеофильная реакционная способность, тем выше при прочих равных условиях скорость реакции, протекающей по механизму 5N2. У разных элементов эта способность различна и зависит от положения их в Периодической системе элементов Д. И. Менделеева. Чем правее в пределах одного периода находится элемент, тем больше заряд его ядра и тем менее реакционноспособны его неподеленные пары электронов, находящиеся на внешней оболочке.

Как видно, нуклеофильная реакционная способность не зависит от числа электронных пар у атома элемента. Несмотря на то, что у иона F~ четыре неподеленные пары электронов, а у карбаниона только одна, ион СН3 — несравненно более реак-ционноспособный нуклеофил вследствие большей поляризуемости его неподеленной пары электронов, обусловленной меньшим зарядом ядра атома углерода по сравнению с фтором.

В вертикальных рядах элементов, принадлежащих к одной и той же группе, нуклеофильная реакционная способность возрастает с увеличением атомной массы. Так, из галогенов (элементы VII группы) наибольшей нуклеофильной силой обладает иод. Несмотря на то что заряд ядра атома иода (53) намного больше, чем заряд ядра атома фтора (9), определяющие нуклео фильные свойства неподеленные пары электронов у иода находятся на большем расстоянии от ядра, и притяжение их к ядру значительно ослаблено экранирующим действием электронов заполненных внутренних оболочек. Это обусловливает большую поляризуемость внешних неиоделенных пар, что облегчает взаимодействие их с атомом углерода, имеющим дефицит электронной плотности, и позволяет образовывать связь на больших межъядерных расстояниях. Таким образом, у галогенид-ионов нуклеофильная сила уменьшается » ряду:

Основность, как и нуклеофильная реакционная способность, зависит от положения элемента и Периодической системе элементов Д. И. Менделеева. У элементов, находящихся в одном и том же периоде, основность и нуклеофильная реакционная способность увеличиваются с уменьшением номера группы. Например, анион трифенилметила является более сильным как нуклео-филом, так и основанием, чем анионы NHj и ОМ. Он с большей скоростью реагирует с субстратом по механизму .SV2, но »а

Основность, как и нуклеофильная реакционная способность, зависит также от природы заместителей, непосредственно связанных с ответственным за нуклеофильные свойства атомом. Электронодонорные группы увеличивают основность, а электро-ноакцепторные — понижают:

Нуклеофильная реакционная способность. В данном случае нуклеофильная реакционная способность реагента практически не влияет на скорость реакции, так как образовавшийся на первой стадии богатый энергией и не обладающий избирательностью действия карбокатион в первом приближении равновероятно атакует любую, как заряженную, так и незаряженную частицу, в которой имеются атомы с неподеленными парами /7-электронов, независимо от ее нуклеофильной реакционной способности.

Альтернативное предположение, что на стадии, предшествующей образованию цикла, происходит протонирование атома кислорода второй гидроксиль-ной группы [формула (44)], менее вероятно, если принять во внимание, что нуклеофильная реакционная способность атома кислорода в группе HOSO2O ничтожна по сравнению с таковой в группе ОН. Еще менее вероятно, что в качестве интермедиата образуется карбокатион (45) (энергетическая невыгодность образования первичного карбокатиона неоднократно обсуждалась).

Нуклеофильная реакционная способность амина должна быть выше реакционной способности метиленового компонента; в противном случае формальдегид будет предпочтительно реагировать с метиленовым компонентом по альдольно-кротоновому типу. С наибольшими выходами реакция Манниха протекает при использовании жирноароматических кетонов, формальдегида и вторичных аминов, например:

Известно, что основность и нуклеофильная реакционная способность анионов возрастают в ряду: НО ' < Н2'М < Н3С". Чем правее в этом ряду находится анион, тем выше его основность, т. е. способность отщеплять от соединений в виде протона подвижный атом водорода и связывать его в менее диссоциированное соединение. О последнем свидетельствуют значения р/Са образующихся при этом веществ: 15 (Н2О), 33 (NH3) и 40 (СН4).

Проблема изучения факторов, влияющих на процессы внутримолекулярной нуклеофильной циклизации и формирования циклов из систем с двойны-

Таким образом, при условии присутствия во фторированной молекуле кратной связи и возможности генерации анионного центра (как по гетероато-му, так и по атому углерода) по функциональной группе при ней за счет внутримолекулярной нуклеофильной циклизации возможен выход на гетероциклические соединения, имеющие один или несколько гетероатомов и содержащие перфторалкильные группы. Эти новые подходы указывают на специфическое влияние атомов фтора и важнейшее значение электронных факторов в углеводородном остове молекулы для определения направления атаки нуклеофильного центра и позволяют выявить новые, не характерные для углеводородных аналогов, реакции, обогащающие арсенал органической химии. Важность таких реакций обусловлена доступностью перфторолефинов, а полученные данные позволяют превратить их в мощный инструмент современного органического синтеза.

Внутримолекулярная нуклеофильная циклизация является основой получения и 4-членных гетероциклов. Первичные алкиламины являются бинуклео-филами и в реакциях с ненасыщенными соединениями затрагивают оба атома водорода группы NH2. Нагревание 4-алкиламиноперфтор-4-метил-3-изопро-пилпент-2-ена, полученного реакцией первичных алкиламинов с перфтороле-финами, при 100 °С или присутствие триэтиламина дает реализацию внутримолекулярной нуклеофильной циклизации, приводящей к образованию N-алкил-перфтор-2,4,4-триметил-3-изопропил-2-азетина. Последний может быть легко преобразован при действии Et^N или безводного CsF в ацетонитриле в N-ал-килперфтор-2,4,4-триметил-3-изопропилазетидин [53, 54].

Когда первичный алкиламин реагировал с интервальным перфторолефи-ном, имелось различие в зависимости от возможности внутримолекулярной нуклеофильной циклизации, что дает гетероциклическое соединение, содержащее перфторалкильную группу. Первичный алкиламин представляется как би-нуклеофильный реагент с нуклеофильными центрами на самом атоме азота. Такие соединения с NH2 группой формируют четырехчленные гетероциклы и большое количество полициклических гетероциклов с одним атомом азота.

Реакции двух эквивалентов 2-аминопроизводных N-метилбензимидазола и бензтиазола с перфтор-5-азанон-4-еном дают перфторпропильные производные диазета 20. Реакции изопропиламина и mpem-бутиламина с этим перфторазаал-кеном идут, возможно, тем же самым маршрутом, ведя к формированию диазе-тинового кольца. Образование этих соединений, вероятно, происходит за счет внутримолекулярной нуклеофильной циклизации, при которой атом фтора при интернальной двойной связи замешается, и формируется гетероциклическое кольцо [61].

Алкилперфторалкениловые эфиры легко расщепляются по связи кислород-углерод под действием различных нуклеофильных агентов, в том числе фторид-иона, с образованием соответствующих енолятов [74]. Помимо этого наблюдается конкурентная реакция, приводящая к фторсодержащим тетрагидрофура-нам. Например, из 2-трифторметил-1-р-хлорэтокси-1,3,3,3-тетрафторпроп-1-ена при действии фторида цезия получен 1,1-дифтор-2,2-бис(трифторметил)тетра-гидрофуран. Очевидно, в результате присоединения фторид-иона по двойной связи винилового эфира генерируется карбанион, который вступает в реакцию внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с участием группы СН2С1.

В случае реакции перфтор-2-метил-2-пентена с эпихлоргидрином в присутствии CsF или триэтиламина в апротонных биполярных растворителях (диг-лим, ацетонитрил) образуется производное тетрагидрофурана 37 [75]. Здесь фторид-ион присоединяется по кратной связи с образованием С-нуклеофила, который реагирует с эпихлоргидрином, замещая хлор и расщепляя эпоксидное кольцо по связи О-СН. Промежуточно образующийся О-нуклеофил вступает в реакцию внутримолекулярной нуклеофильной циклизации, замещая атом фтора фрагмента CF2-

Формирование этих соединений авторами объясняется следующим образом. Первоначально О-нуклеофил атакует С=С связь перфторолефина с образованием карбаниона. Последний может быть стабилизирован за счет элиминирования фторид-иона из у-положения фрагмента CF2, что дает кратную связь. В этом олефине содержится в аллильном положении подвижный атом фтора, что приводит к внутримолекулярной нуклеофильной циклизации за счет О- или N-нуклеофилов. Данный процесс может рассматриваться как пример важной роли промежуточного звена в высокоактивном перфторолефине, определяющем направление следующей атаки О- и N-нуклеофила.

Проблема изучения факторов, влияющих на процессы внутримолекулярной нуклеофильной циклизации и формирования циклов из систем с двойными связями, несущих подвижный атом фтора, иллюстрирована примером реакции интервальных перфторолефинов и перфторазаалкенов с бинуклеофилами, содержащими азот, причем диапазон возможных структурных типов гетероциклических соединений оказывается достаточно широким. Гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами и имеющие перфторалкильные заместители получают за счет вовлечения во внутримолекулярную нуклеофильную циклизацию промежуточных соединений при наличии двойной связи и потенциального нуклеофильного центра на заместителе при ней. Реакции перфторолефинов с 1,3-бидентатными нуклеофилами в присутствии оснований приводят к образованию различных гетероциклов с 5-, 6-, 7- и 8-членными циклами и достаточно широко исследовались в последние годы.

Одним из таких путей могло стать использование мононуклеофильных реагентов в реакции с производными перфторолефинов, содержащих при кратной связи функциональные группы с кратными связями, по которым не только протекает процесс нуклеофильного присоединения, но и в результате которого возможна генерация нового нуклеофильного центра. Тогда формирование гетероциклического остова будет проходить за счет внутримолекулярной нуклео-фильной циклизации с затрагиванием кратной связи олефина и нового нуклеофильного центра. Такими группами могли быть: SCN, N=C=S, C=O и др. при фторированной кратной связи. Причем наличие последней в исходном субстрате не является обязательным, главное, чтобы в ходе реакции полифториро-ванного соединения с нуклеофильным реагентом генерировалась кратная связь в а-положении к функциональной группе, тогда наличие нуклеофильного центра во вводимом фрагменте и кратной связи будет определять протекание внутримолекулярной нуклеофильной циклизации. Реализация такого подхода с учетом перспективности выхода к препаратам, обладающим высокой биоактивностью, могла быть выполнена на тиоцианатных (группа SCN), изотиоциа-натных (группа N=C=S) производных перфторолефинов. Наличие у двойной связи гетерокумуленового остатка этих групп позволяет при построении гетероциклической системы использовать мононуклеофильные реагенты.

Присутствие в перфторолефине высокореактивной N=C=S группы, непосредственно связанной с двойной связью, ведет к первичной атаке нуклеофила по связи N=C, что генерирует S-нуклеофил, последующее участие которого во внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с затрагиванием кратной связи приводит к формированию 5-членной гетероциклической системы. Если генерируемый S-нуклеофил недостаточно активен, то происходит образование только производного дитиоугольной кислоты. Например, реакция перф-тор-2-метилпент-2-ен-3-илизотиоцианата с морфолином дала N-fl-пентафто-рэтил-2,2-бис(трифторметил)-пропилиден]-1-морфолин карботиоамид, кристаллическая структура которого была подтверждена рентгеноструктурным анализом. Такие соединения в щелочных условиях в биполярных апротонных растворителях генерируют S-нуклеофил, который присоединяется по кратной связи, давая производное дигидротиазола 192 [92].




Нуклеофильные растворители Нуклеофильными реагентами Нуклеофильным замещением Нуклеофильной циклизации Нуклеофильного присоединения Нуклеофильном присоединении Нагревание реакционной Нагревание соединения

-
Яндекс.Метрика