|
|
|
Главная --> Справочник терминов Производных колхицина Как мы видели выше, функциями, наиболее часто возникающими при сборке С— С-связи, являются спиртовая (реакции Гриньяра, альдольная конденсация) и олефиновая (реакция Виттига, кротоновая конденсация). К этому следует добавить, что именно к спиртам и олефинам приводят основные неизогипсические трансформации производных высших уровней окисления, такие, как восстановление карбонильных соединений (или производных карбоновых кислот) и частичное гидрирование ацетиленов. Не удивительно поэтому, что в ряду ияогипсичсских трансформаций уровня 1 ключевое место занимают превращения спиртов и олефинов. Существует еще целый р:-_ распространенных типов производных карбоновых кислот: Поскольку мы уже познакомились с методами синтеза основных производных карбоновых кислот, рассмотрим только некоторые их реакции. Реакции с производными карбоновых кислот. Аналогично карбонильной группе в альдегидах и кетонах, в производных карбоновых кислот RCOY группа COY (Y = Hal, OCOR, OR, NRg, ОМ) способна к присоединению реактивов Гриньяра. Реакционная способность производных карбоновых кислот зависит от величины частичного положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы (которая в свою очередь зависит от М- и /-эффектов группы Y) и уменьшается в ряду: 618. Приведите схемы реакций получения ацетамида и бутирамида действием аммиака на хлорангидриды, ангидриды и сложные эфиры соответствующих кислот. Сравните ацилирующую способность указанных производных карбоновых кислот. 614. О реакционной способности производных карбоновых кислот в реакциях ацилирования рассказывается в учебнике (Пере-калин В. В., Зонис С. А. Органическая химия. М., 1982, с. 158). 5. Реакции производных карбоновых кислот Образующийся катион, в зависимости от строения радикалов и условий, может далее распадаться различными путями. В условиях кислого гидролиза предполагается первоначальный катализ реакций производных карбоновых кислот ионом гидроксония. На основе изучения изотопного обмена удалось наметить общую схему гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот: 1. Нуклеофильное замещение (187). 2. Нуклеофильное отщепление (200). 3. Молекулярные перегруппировки (205). 4. Нуклеофильное присоединение (217). 5. Реакции производных карбоновых кислот (219). Существует еще целый рн,' распространенных типов производных карбоновых кислот: Поскольку мь! уже познакомились с методами синтеза основных производных карбоновых кислот, рассмотрим только некоторые их реакции. При перегонке одного из производных колхицина был получен 9-ме-тилфенантреи, вследствие чего считали, что этот алкалоид является соединением фенантренового ряда. Однако последующие исследования опровергли это заключение. Научная новизна работы. В результате проведенных исследований выделен новый алкалоид колхамин, установлено его химическое строение и изучены химические свойства. Выделен новый алкалоид спениозин, частично установлено его строение, открыта реакция его превращения в колхамин. Разработано направление получения аминокислотных производных колхицина. Открыт новый случай перегруппировки колхициновой молекулы. Проведены другие оригинальные работы по изучению химических свойств колхициновых алкалоидов и разработке метода производства колхамина. вых алкалоидов включают изучение различных случаев отщепления ацетильной группы колхицина и его производных. В числе полученных по этому направлению результатов: методика получения триметилкол-хишшовой кислоты, получение деацетилколхицина в одну стадию, получение аминодеацетилколхюшда из аминоколхицида, деацетилирова-ние аминокислотных производных колхицина. Изучено /У-метилирова-ние по Лейкарту-Валлаху аминогруппы колхициновых соединений. некоторые закономерности. Во-первых, это известное положительное влияние усиления основных свойств колхициновых соединений на улучшение биологической активности. Во-вторых, это наше оригинальное предположение о некоторой пространственной нестабильности изоколхишша, как причине низкой активности этого соединения по сравнению с колхицином. Далее нами сделан вывод о противоопухолевой активности тиоколхициновых производных в том случае, если активно исходное колхишшовое соединение. Отмечена большая активность 4-замещенных производных колхицина, если в заместителе отсутствуют акцепторы электронов. Главным в нашей работе мы считаем выделение и установление строения колхамина, выделение и изучение химических свойств спе-циозина, новые наблюдения относительно химических свойств колхицина, - установление конформации аминогруппы и термическое бензо-идирование тропонового цикла, синтез и изучение свойств аминокислотных производных колхицина, исследования по разработке метода получения колхамина. Существенными мы считаем и обобщения относительно связи строения и биологической активности в ряду колхицина. Перечисленное представляет собой основные положения, выносимые на защиту. Помимо колхицина другие природные алкалоиды этой группы тоже послужили для приготовления многих производных: колхамин, 3-деметилколхицин (вещество С), колхикозид. Из других колхициновых алкалоидов получены лишь отдельные производные. Сводка производных колхицина приведена в Приложении, таблицы 1-7. В таблицах 1-6 помещены 515 соединений, содержащих трехциклический скелет колхицина; таблица 7 включает 54 вещества с бензоидированным тропоновым циклом колхицина. Помимо указаний о строении в таблицах приведены ссылки на литературу. Назначение Приложения - дополнение текста, где все известные соединения ряда колхицина не могут быть не только рассмотрены, но и перечислены. Через колхицеин открывается возможность получения производных колхицина с наипростейшими изменениями в кольце С. Таковы, например, О-алкильные эфиры колхицеина. Однако при введении замещающих групп в гидроксил колхицеина, как уже говорилось выше, Обнаружены взаимные переходы некоторых производных колхицина, различающихся функциональными группами кольца С 12^. Например, аминоколхицид и аминоизоколхицид гидролизом в щелочной среде могут быть переведены вшлхицеин. Последний же метилировали, как уже было сказано выше, в колхицин и изоколхицин. Этиловые эфиры колхицеина нормальный и изоряда помимо этилирования колхи-цеина получены воздействием раствора кислоты в этаноле на колхицин. Оба этилированных изомера получены таким же образом из изо-колхипина. Осуществлены и обратные переходы от этиловых эфиров к Алкалоид С (см. формулу на стр.13 и 34 ) послужил исходным веществом для получения всех основных типов производных колхицина, образуемых при изменениях функциональных групп циклов В и С. По- диметиламинометильную группу в пара положение к С-1. Деметилиро-вание осуществляется действием кислот Льюиса (SnCB^TiC^) ^°. При введении заместителей в положение 4 колхицина основным процессом является формилирование по Рихе, осуществляемое 4-х часовым воздействием при ^ 20° о<с<-днхлорметилового эфира в среде дихлорметана в присутствии четыреххлористого олова ^, Полученный с выходом 80& 4-формилколхишга послужил исходным продуктом для синтеза многих производных колхицина. Реакция формилиро-вания объяснена теоретически 1 9. Водород у С-4 оказывается более реакционноспособным, чем водород тропонового цикла колхицина. Такое соотношение объясняют " способностью трополона при воздействии электрофильных реагентов, в том числе кислот Льюиса переходить в положительный ион тропилия. В тропоновом цикле возникает дефицит электронов и присоединение электрофильных реагентов оказывается затрудненным (см. схему 1У). Принцип хроматографии сродства использован для выделения тубулина 271,277»288^ смолу сродства готовили, например, исходя из сефарозы, активированной бромиианом, и деацетилколхицина, де-ацетилизоколхицина или их смеси. Другой путь присоединения этих производных колхицина к агарозе - через боковую цепь гексановой кислоты (СН-сефароза). Из готовой смолы сродства облучением получали люми-смолу сродства. Смолы сродства с колхициновыми группами задерживали тубулин. Тубулин, насыщенный колхицином, тоже по-  Происходить присоединение Происходит частичный Происходит экзотермическая Происходит адсорбция Периодического смачивания Происходит дегидратация Происходит десорбция Происходит достаточно Происходит гидратация |
- |
Навигация