|
|
|
Главная --> Справочник терминов Структура активность Что касается структуры вулканизатов, то, несмотря на огромное число отечественных и зарубежных публикаций в этой области, проблема формирования структуры полимера с заданным уровнем прочностных и деформационных свойств полностью не решена. Более того, неразрешимой задачей оказалось найти такое определение понятия «структура», которое имело бы физический смысл [13]. 9.2.10. Исследование структуры вулканизатов Глава 18. Изучение процессов вулканизации и структуры вулканизатов 9.2.10. Исследование структуры вулканизатов... 238 Подход к контролируемому формированию структуры вулканизатов на основе каучук-олигомерных композиций можно условно разделить на две группы: 1 - регулирование состава и температуры исходной резиновой смеси на стадиях, предшествующих вулканизации; 2 - варьирование режимов вулканизации при заданном составе. В обзоре подробно рассмотрено влияние на морфологию вулканизатов тех рецептурно-технологи-ческих факторов, которые легко варьировать при проведении технологических процессов: 1 - дозировка олигомера в исходной смеси (С); 2 - температура смеси в период между окончанием приготовления и началом вулканизации (Тэ); 3 - концентрация инициатора (И); 4 - концентрация ингибитора (А); 5 -температура вулканизации (Тв). Рис. 34. Микрофотографии реплик структуры вулканизатов бутадиен-нитрильного каучука с ПВХ при различной температуре смешения (в °С): Рис. 34. Микрофотографии реплик структуры вулканизатов бутадиен-нитрильного каучука с ПВХ при различной температуре смешения (в °С): 122. Захаров Н. Д. В кн.: Современные достижения в области фи-зико-химии латексов, структуры вулканизатов и технологии переработки латексов. М., ЦНИИТЭнефтехим, 1971, с. 111 — 181. Влияние полярной поверхности на превращения жидких непредельных соединений сильно зависит от степени насыщения поверхности, т. е. от соотношения непредельное соединение — оксид металла и от удельной поверхности оксида. Если степень насыщения уменьшается, то вероятность полимеризации непредельного соединения становится меньше вследствие пространственного удаления его молекул друг от друга. Сорбция привитых на каучук цепей полярного непредельного соединения на полярной поверхности ослабляется с уменьшением молекулярной массы привитых цепей. Одновременно с уменьшением эффективности полимеризации уменьшается гетерогенность структуры вулканизатов, они в конце концов приобретают черты гомогенных вулканизатов с нестатистическим распределением поперечных связей. Этим, по-видимому, объясняется хорошо известный факт отсутствия усиления наполненных вулканизатов в присутствии олигоэфирак- Вследствие сложности структуры вулканизатов их качественные и, в особенности, количественные исследования связаны с большими экспериментальными трудностями. Однако в последнее время разраЬотан комплекс физических и химических методов, по13воляющих оценить важнейшие параметры сетки, а также состав и строение вулканизационных связей. Для установления количественных закономерностей изменения свойств резин от параметров вулканизационной сетки и химического состава поперечных связей необходима дальнейшая разработка и совершенствование методов анализа структуры вулканизатов, в частности разработка путей анализа распределения длин цепей между узлами, функциональности связей, определение количественного соотношения связей различной сульфидности и степени модификации цепей. Кроме оптимально подобранного химического состав;; шихты, при котором достигается удовлетворительный процесс таблетирования, ключевым параметром, определяюидим основ ные свойства катализатора, является коэффициент прессования шихты. От данного параметра, прежде всего, зависят механическая прочность, норовая структура, активность, стабильность свойств и другие характеристики получаемых таблеток. К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или жизнь?» На самом деле существует ряд решений, которые совсем не требуют обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую жизнь. Вполне естественно, что сама острота стоящей проблемы послужила мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобновляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность конструкции углеродного скелета 6 в сочетании с наличием большого числа разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключительным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения 6, выполненные независимо в 1994 г., один — группой Холтона [6с], другой — группой Николау [6dl, по справедливости были сразу же отнесены к выдающимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чисто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Однако на самом деле подобные исследования важны еще и потому, что они открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой молекулы, что необходимо для установления корреляции структура — активность и направленного поиска биологически активных и практически значимых соединений сходного типа, но существенно более простого строения [6Ь,е]. Понятно, что, если возможно четко установить, какой именно структурный фрагмент ответственен за биологическую активность соединения (как, например, сульфаниламидная группа в соединениях 39-42), поиск соединения, способного стать эффективным лекарственным препаратом, резко ускоряется. Однако лишь л очень редких случаях ситуация столь проста и, как правило, зависимость структура — активность имеет гораздо более сложный характер. В качестве примера рассмотрим некоторые данные по биологической активности стероидных соединений. Эти проблемы, наряду с другими не менее важными, такими, как кратковременные и отдаленные побочные эффекты лекарств, их транспорт к мишеням (поврежденным органам и тканям), пролонгирование действия, совместимость с другими лекарствами, аллергические эффекты и т.д., и т.п., были в центре внимания исследователей на протяжении всей эры химеотерапии. В результате был накоплен громадный фактический материал, позволяющий значительно облегчить первичную оценку соотношений структура/активность внутри серии родственных соединений. Более многообещающий и в то же время более изощренный подход представлен в этой группе работ дизайном ингибиторов ТхА2-синтетазы, которая превращает пероксидный предшественник 287 в 283, Здесь корреляция структура/активность была достаточно сложна. При отсутствии надежных данных о структуре активного центра фермента поиски основывались прежде всего на соображениях аналогии. Показано было, что ТхА2-синтетаза относится к семейству цитохромных Р-450-ферментов [39с]. Ранее было известно, что ряд соединений, содержащих фрагмент N-замещенного имидазо-ла, являются активными ингибиторами ТхА2-синтетазы, Однако цитохром-ные ?45о ферменты участвуют и в ряде других важных биохимических трансформациях, поэтому главной проблемой дизайна ингибиторов ТхА:-синге-тазы была селективность. Авторы исследования рассудили, что благоприятных изменений в картине селективности ингибитора можно достичь введением в его структуру карбоксильной группы, поскольку это, во-первых, уподобляет его структуру естественному субстрату 287, также содержащему карбоксил, а потому должно повышать сродство ингибитора к ТхА2-синтстазе, и, во-вторых, существенно меняет липофильность молекулы, и потому должно снижать сродство к другим ферментам этой группы. Такой путь рассуждений привел к синтезу серии эффективных ингибиторов с ярко выраженной селективностью по отношению кТхАз-синтетазе. Некоторые из них, например соединение 288 (озагрел) [39f], показали в клинических испытаниях обнадеживающую картину селективности в качестве профилактических средств против таких заболеваний, как церебральный вазоспазм. К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или жизнь?» На самом деле существует ряд решений, которые совсем не требуют обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую жизнь. Вполне естественно, что сама острота стоящей проблемы послужила мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобновляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность конструкции углеродного скелета 6 в сочетании с наличием большого числа разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключительным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения 6, выполненные независимо в 1994 г., один — группой Холтона [6с], другой — группой Николау [6dl, по справедливости были сразу же отнесены к выдающимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чисто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Однако на самом деле подобные исследования важны еше и потому, что они открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой молекулы, что необходимо для установления корреляции структура — активность и направленного поиска биологически активных и практически значимых соединений сходного типа, но существенно более простого строения [6Ь,е]. Понятно, что, если возможно четко установить, какой именно структурный фрагмент ответственен за биологическую активность соединения (как, например, сульфаниламидная группа в соединениях 39-42), поиск соединения, способного стать эффективным лекарственным препаратом, резко ускоряется. Однако лишь в очень редких случаях ситуация столь проста и, как правило, зависимость структура — активность имеет гораздо более сложный характер. В качестве примера рассмотрим некоторые данные по биологической активности стероидных соединений. Эти проблемы, наряду с другими не менее важными, такими, как кратковременные и отдаленные побочные эффекты лекарств, их транспорт к мишеням (поврежденным органам и тканям), пролонгирование действия, совместимость с другими лекарствами, аллергические эффекты и т.д., и т.п., были в центре внимания исследователей на протяжении всей эры химеотерапии. В результате был накоплен громадный фактический материал, позволяющий значительно облегчить первичную оценку соотношений структура/активность внутри серии родственных соединений. Более многообещающий и в то же время более изощренный подход представлен в этой группе работ дизайном ингибиторов ТхА2-синтетазы, которая превращает пероксидный предшественник 287 в 283. Здесь корреляция структура/активность была достаточно сложна. При отсутствии надежных данных о структуре активного центра фермента поиски основывались прежде всего на соображениях аналогии. Показано было, что ТхА2-синтетаза относится к семейству цитохромных Р-450-ферментов [39с]. Ранее было известно, что ряд соединений, содержащих фрагмент N-замещенного имидазо-ла, являются активными ингибиторами ТхА2-синтетазы. Однако цитохром-ные Р45о ферменты участвуют и в ряде других важных биохимических трансформациях, поэтому главной проблемой дизайна ингибиторов ТхА2-синте-тазы была селективность. Авторы исследования рассудили, что благоприятных изменений в картине селективности ингибитора можно достичь введением в его структуру карбоксильной группы, поскольку это, во-первых, уподобляет его структуру естественному субстрату 287, также содержащему карбоксил, а потому должно повышать сродство ингибитора к ТхА2-синтстазе, и, во-вторых, существенно меняет липофильность молекулы, и потому должно снижать сродство к другим ферментам этой группы. Такой путь рассуждений привел к синтезу серии эффективных ингибиторов с ярко выраженной селективностью по отношению кТхА2-синтетазе. Некоторые из них, например соединение 288 (озагрел) [39f], показали в клинических испытаниях обнадеживающую картину селективности в качестве профилактических средств против таких заболеваний, как церебрачьный вазоспазм. Антибактериальный препарат того же ряда ципробей (169), по данным за 1990 г., входил в первую десятку по суммам мировых продаж лекарственных средств. При изучении зависимости структура-активность оказалось, что введение 1-циклопро-пильного заместителя резко усиливает антибактериальное действие фторхинолонов. К пептидным гормонам относятся: инсулин, продуцируемый поджелудочной железой, регулирующий метаболизм углеводов, жиров и белков, содержащий 51 аминокислотный остаток; секретин, вырабатываемый в желудочно-кишечном тракте, определяющий секреторную функцию желудочно-кишечного тракта, содержащий 21 аминокислотный остаток; в передней доле гипофиза вырабатываются адренокор-тикотропин (34 аминокислоты), контролирующий активность коры надпочечников, пролактин (198 аминокислот), влияющий на рост грудных желез и секрецию молока; в задней доле гипофиза вырабатываются вазопрессин (9 аминокислот), действующий как диуретик и сосудосуживающее, и окси-тоцин (9 аминокислот), стимулирующий сокращение гладкой мускулатуры. Это только иллюстративный перечень гормонов пептидной структуры — их значительно больше, многие из них еще изучены не полностью, как в плане строения, так и функциональности. Особенно важно и проблематично исследование связи их строения с активностью. Данные по связи структура — активность позволяют иногда получать синтетические полипептиды с активностью, превосходящей природные. Так, варьируя аминокислотный состав нейрогипофизных гормонов (схема 4.4.1) было получено около 200 аналогов, из которых один, [4-Thr]-OKCHTO-цин оказался высокоактивным.  Соотношение количества Соотношение образующихся Соотношение растворителя Соотношение составляет Сетчатыми полимерами Соответственные производные Соответственно концентрации Соответственно получается Соответственно различают |
- |
Навигация