|
|
|
Главная --> Справочник терминов Структура подтверждена Качественно справедливо, что структура переходного состояния экзотермических реакций близка к начальным реагентам, а эндотермических реакций - к конечным продуктам (принцип Хэммонда). Структура переходного состояния представляет собой плоскость, в которой лежит углеродный атом и три его связи с заместителями (120°). Уходящий галоген и атакующий нуклеофил (ОН') располагаются по разные стороны от этой плоскости: Качественно справедливо, чтс структура переходного состояния экзотермических реакций близка к начальным реагентам, а эндотермических реакций - к конечным продуктам (принцип Хэммонда). а-Хлорэтилбензол претерпевает рацемизацию на 98%, поскольку структура переходного состояния стабилизирована сопряжением в катионе Структура переходного состояния представляет собой плоскость, в которой лежит углеродный атом и три его связи с заместителями (120°). Уходящий галоген и атакующий нуклеофил (ОН') располагаются по разные стороны от этой плоскости: Качественно справедливо, что структура переходного состояния экзотермических реакций близка к начальным реагентам, а эндотермических реакций - к конечным продуктам (принцип Хэммонда). В ряде работ исследовалось направление подхода нуклео-фила. Менгер [192] выдвинул предположение, что для реакций вообще, и в частности для реакций, протекающих по тетраэд-рическому механизму, не существует некоторого предпочтительного, выделяемого как единичная структура переходного состояния, скорее реакция проходит в «конусе» траекторий. Если при приближении нуклеофила он попадает в этот «конус», наблюдается реакция, причем скорости взаимодействия при этом сравнимы; в противном случае скорость реакции снижается. Так как электроноакцепторные заместители увеличивают рКа бензойной кислоты, а донорные уменьшают, то a-константа первых имеет положительное, а во вторых — отрицательное значение. Наконец, параметр р в уравнении Гаммета показывает как протекание данной реакции зависит от изменения электронной плотности в реакционном центре. В случае электрофильных реакций, скорость которых увеличивается при возрастании электронной плотности, параметр р имеет отрицательный знак, а для нуклеофильных — положительный. Численное значение величины р характеризует чувствительность данной реакции к изменению электронной плотности в реакционном центре. Параметр р носит название константы реакции, а иногда — константы чувствительности реакции. Чем больше р, тем сильнее структура переходного состояния отличается от строения исходного соединения, тем более «поздним» является это состояние. Таким образом, константа реакции позволяет не только надежно классифицировать изучаемую реакцию, но и дать важную оценку структуры переходного состояния. Качественно справедливо, что структура переходного состояния экзотермических реакций близка к начальным реагентам, а эндотермических реакций - к конечным продуктам ( принцип Хаммонда ). Рассмотрим, как растворитель может влиять на еольволю трет-бутилхлорида. Многочисленные экспериментальные данные, которые будут детально обсуждены в гл. 5, указывают на то, что стадией, определяющей скорость реакции, является ионизация связи углерод — хлор. Следовательно, переходное состояние должно отражать в некоторой степени разделение зарядов, которое является результатом ионизации. Высокая объемная диэлектрическая проницаемость может оказаться плохим признаком способности молекул растворителя облегчать разделение зарядов в переходном состоянии. Структура переходного состояния препятствует внедрению молекул растворителя между противоположно заряженными центрами. 3.4.5. Соотношение линейности свободных энергий и структура переходного состояния 99 Промежуточно образующийся N-цианоаммонийбромид был перехвачен, и его структура подтверждена химическими, аналитическими и спектральными методами [846]. OS, III, 608. Хелатная структура подтверждена изучением ИК-спектров. В ИК-спектре, снятом для чистого вещества в вазелиновом масле, имеется интенсивная .полоса 1528 см^ валентных колебаний С=С связи; полоса 1640 см~1 относится к валентным колебаниям карбонила. Обе полосы смещены в область меньших волновых чисел, что, очевидно, является 'следствием хе-лации и возникающего при этом сопряжения [3]. В спектре отсутствуют полосы свободной карбонильной группы (1740 и 1725 еж-1). При деградации красителя Желтого Хехста R выделен лактон (2.776) [330]. Эта структура подтверждена синтезом лактона (2.776) из антраниловой кислоты и бромангидрида (2.777) [209]: Реакция тримера тетрафторэтилена с анилином или 2,5-диметоксианили-ном приводит к образованию 2-трифторметил-3-(1-К-фенилимино-2,2,2-три-фторэтил)-4-(1Ч-фениламино)хинолина 113 (структура подтверждена рентге-ноструктурным анализом) и 2-трифторметил-3-пентафторэтил-4-(1Ч-2,5-диме-токсифенил)амино-5,8-диметоксихинолина 114 с выходом 80 и 75 % соответственно [122]. 5-Амино-3,3-бис(трифторметил)-1-фенил-4-циано-4-пиразол 275 получен при реакции 2,2-бис(трифторметил)-1,1-дицианэтилена с фенилгидразином [246]. Структура подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Хотя гангалеоидин (11-18) был открыт более 65 лет назад в лишайнике Lecanora gangaleoides [48,49], его структура подтверждена лишь спустя 30 лет [50]. Паннарин (11-19) впервые выделен из лишайников рода Pannaria: Pan. lanuginosa, Pan. fulvescens и Pan. lurida [51], Pan. pityrea, Pan. rubiginosa, a позже из видов Lecanora hercynica, Bombyliosporajaponica [9, 25,52] и Erioderma chilense [53]. Структура паннарина (11-19) также дополнительно изучена в других работах [54, 55]. Три депсидона: нидулин (11-20), норнидулин (11-21) дисахаридной ветви эремомицина, методы отщепления первой аминокислоты как на антибиотике, так и на его агликоне (реакция Эдмана), методы алкилирования и избирательного ацилирования N-конца антибиотика, методы гидролиза аспараги-нового фрагмента с заменой амида на алкил (арилалкил)амид, реакция Манниха, направленная избирательно в резорциновое ядро аминокислоты 7, разнообразные методы амидирования по конечной карбоксильной группе, а также несколько двойных и тройных модификаций. Индивидуальность полученных продуктов (их получено более 400) подтверждена методами ВЭЖХ, структура подтверждена методами ЯМР, а также электрофореза и избирательного гидролиза. Ряд производных эремомицина (а также аналогичные производные ванкомицина, тейкопланина, антибиотика DA 40926 и ряда других) активны в отношении гликопептид-устой-чивых энтерококков и стафилококков с промежуточной чувствительностью при введении алкил- или арилалкил содержащих заместителей, содержащих Сю-С^ углеродных атомов, в интервале минимальных ингибирующих концентраций 2-8 цг/мл (ванкомицин не подавляет развитие этих бактерий в концентрации >128 дг/мл). Биохимическими методами (с использованием меченых предшественников биосинтеза бактериального пептидогликана) и методами ЯМР с использованием 15N меченого эремомицина показано, что активность гидрофобных производных гликопептидов не связана с взаимодействием связывающего кармана антибиотика (не затронутого в таких полусинтетических превращениях) с D-Ala-D-Ala или D-Ala-D-Lactate и последующим ингибированием транспептидазы бактериальной стенки. Эти соединения оказались ингибиторами процесса транс-гликозилирования - предыдущего этапа синтеза пептидогликана в бактериальной стенке. Недостатком таких производных, помимо низкой растворимости, является достаточно выраженная токсичность для многих из них и связывание с белками крови, следствием чего является потеря активности при их введении in vivo или крайне большое время выведения таких препаратов из организма (неблагоприятная фармакокинетика). Таким образом, показано, что активность гидрофобных производных в отношении гликопептид-чувствительных штаммов определяется взаимодействием связывающего кармана с D-Ala-D-Ala фрагментом строящегося пептидогликана бактерий, а также с подавлением трансгликозилазы, участвующей в построении пептидогликана. В отношении резистентных бактерий, не использующих D-Ala-D-Ala, действует только второй механизм. Взаимодействие замещенного 1,3-тиазол-2-тиона 6 с различными гидразоноил хлоридами 2 в соотношении реагентов 1 : 1 начинается, вероятно, с реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием экзоциклической тионной группы. Следует, однако, отметить, что образовавшееся спиросоединение далее распадается с разрывом C-S связи тиадиазольного цикла, а не тиазольного цикла как это наблюдалось для бензотиазол-2-тиона 1. Замещенный 1,3-тиазол-2-илгидразотио-кетон 7 является конечным продуктом реакции, его структура подтверждена рентгеноструктурным анализом. Взаимодействие тиазол-2-тиона 6 с двукратным избытком нитрилимина 2 приводит к замещенному 1,3-тиазол-2-ил-2-гидразо-1,3,4-тиазолу 8, похожему по своему строению на соединение 5. Вероятно, полученное на первом этапе соединение 7, присоединяет нитрилимин 2 по образовавшейся C=S связи. Аналогичное превращение происходит при взаимодействии бензотиазол-2-тиона 1 с двухкратным избытком нитрилимина. Полученные защищенные дипептиды (например, 5) и тетрапептид 6 представляют собой бесцветные, хорошо кристаллизующиеся, хроматографически однородные вещества. Их структура подтверждена данными количественного анализа и ПМР спектроскопии. В качестве тактической защитной группы избрана третбутилоксикарбониль-ная группа (Вое). Получение гидразидов Вос-аминокислот достаточно отработано [4], хотя многие из них - низко плавкие соединения и существует некоторая трудность в их очистке. И все же этот процесс не является лимитирующей стадией в синтезе оксадиазолов (см. схему). Наибольшую трудность представляла реакция гетероциклизации, но нам удалось, варьируя ее условия (температура, растворитель, соотношение реагентов), добиться значительных выходов тиолов с высокой степенью чистоты. Их структура подтверждена данными элементного анализа и ПМР спектроскопии.  Соотношение реакционной Соотношении мономеров Соотношению компонентов Соответственно количество Соответственно образуются Сферической симметрией Соответственно составляет Соответственно уравнение Соответствовать следующим |
- |
Навигация