|
|
|
Главная --> Справочник терминов Субстратной специфичности ванию. Эта реакция возможна н с субстратами, содержащими различные функциональные группы, которые при этом не затрагиваются. Для проведения синтезов пригодны многие растворители, но наилучшим является диметилсульфоксид, в котором реакция проходит быстро и с высокими выходами [1266]. Другой метод достижения высоких выходов в мягких условиях — это использование межфазного катализа (см. обзоры [1267]). Декарбоксилирование ароматических кислот чаще всего проводят, нагревая их с медью и хинолином. Однако для некоторых субстратов можно использовать и два других метода. В одном из методов нагревают соль кислоты (АгСОО~) , а в другом — карбоновую кислоту нагревают в присутствии сильной, часто серной кислоты. Последней реакции способствует присутствие электронодонорных групп в орто- и пара-положениях, а также стерический эффект групп в opro-положениях; в случае производных бензола реакция, как правило, ограничена субстратами, содержащими такие группы. Декарбоксилирование по этому методу протекает по механизму с участием аренониевых ионов [395], причем Н+ выступает электрофилом, а ССЬ — уходящей группой [396]. Ароматические соединения арилируются также под действием трикарбоксилатов арилсвинца [281]. Наилучшие выходы (от 70 до 85 %) получены с субстратами, содержащими алкиль-ные группы; реакция, по-видимому, происходит по механизму электрофильного замещения. Как и в случае ароматического электрофильного замещения (т. 2, гл. 11),электронодонорные группы повышают реакционную способность двойной связи в отношении электрофильного присоединения, а электроноакцепторные группы снижают ее. Это проиллюстрировано данными табл. 15.1 и 15.2 [56]. В качестве еще одной иллюстрации уместно упомянуть, что реакционная способность в реакциях электрофильного присоединения для ряда олефинов изменяется следующим образом: СС13СН = СН2< <С12СНСН = СН2<С1СН2СН==СН2<СН3СН = СН2 [57]. Для нуклеофильного замещения ситуация обратная. Эта реакция лучше всего идет с субстратами, содержащими три или четыре электроноакцепторные группы, среди которых наиболее широко используются F2C = CF2 [58] и (NC)2C = C (CN)2 [59]. Влияние заместителей настолько велико, что можно утверждать следующее: простые олефины не реагируют по нуклеофильному механизму, а полигалогено- и полицианоолефины обычно не вступают в реакции, идущие по электрофильному механизму [60]. о- и /г-Диолы легко окисляются в о- и n-хиноны соответственно [102]. Хиноны получаются, если субстрат вместо одной или обоих ОН-групп содержит группы NH2, хотя в синтезе о-хинонов удовлетворительные результаты получены только при пользовании гидроксильных производных. Реакция успешно проведена также с субстратами, содержащими в пара-положении к ОН- или МН2-группе и другие заместители: галогены, OR, Me, rper-Bu и даже Н, хотя в последнем случае выходы низки. В реакцию вводились многие окислители: бихромат в кислой среде, оксид серебра, тетраацетат свинца, НЮ4, кислород воздуха и многие другие. Особенно эффективным реагентом для субстратов только с одной группой ОН или NH2 является (KSOs)2N—О« (нитрозодисульфонат калия, соль Фреми), представляющий собой устойчивый свободный радикал [103]. Фенолы, даже имеющие незанятые пара-положения, можно окислить в о-хиноны действием фенилселенистого ангидрида [104]. боковых кислот, давая 2 моля спирта [477]. Реакция находит широкое применение и использовалась для восстановления многих сложных эфиров. В тех случаях, когда целью является получение R'OH, эта реакция может служить методом «гидрирования» сложных эфиров. Из лактонов получаются диолы. Реакция идет также под действием боргидрида лития [478], изо-Ви2А1Н, триэтилборгидрида лития, ВН3—SMe2 в кипящем ТГФ. [479] и триэтоксисилана HSi(OEt)3 [480]. Боргидрид натрия восстанавливает сложные эфиры фенолов, причем особенно хорошо реакция идет с субстратами, содержащими электроноак-цепторные группы [481]. Однако взаимодействие этого реагента с другими сложными эфирами протекает столь медленно, что реакция редко оказывается практически полезной (хотя известны и исключения [482]), поэтому обычно удается восстановить альдегид или кетон, не затрагивая сложноэфирную функцию в той же молекуле. Однако в присутствии некоторых соединений боргидрид натрия восстанавливает и сложные эфиры (см. табл. 19.5) [483]. С помощью NaBH(OMe)3 удается восстановить сложноэфирную функциональную группу вторичного типа R2CHCOOR' в присутствии сложного эфира третичного типа RsCCOOR' [484]. Сложные эфиры восстанавливаются в спирты также при гидрировании над хромитом меди [485], хотя для этой реакции требуются повышенные давление и температура [486]. Сложноэфирная функциональная группа обычно устойчива в условиях каталитического гидрирования при низком давлении. До открытия алюмогидрида лития для проведения этой реакции обычно использовали натрий в этаноле — метод, известный под названием реакции Буво — Блана. Эта методика изредка используется в тех случаях, когда важна высокая селективность. См. также реакции 19-41, 19-44 и 10-82 (т. 2). OS, II, 154, 325, 372, 468; III, 671; IV, 834; 53, 70. Хлориминиевая соль реагирует только с ароматическими субстратами, содержащими сильные электронодопорные группы NR2, NHR, OR, ОН. Продукт замещения -а-хлорамин гидролизуют до альдегида действием водного раствора ацетата натрия. Присутствие электроноакцепторных групп в ароматическом кольце в большинстве случаев снижает нуклеофильность арена до такой степени, что алкилирование по Фриделю — Крафтсу в обычных условиях становится невозможным. Поэтому вместо сероуглерода в качестве растворителя часто используют нитробензол. Проведение реакций с субстратами, содержащими NH2-, ОН- и алко-ксигруппы, вызывает затруднения. Дело в том, что эти группы обладают относительно высокой основностью и координируются с катализатором— кислотой Льюиса, эффективно выводя катализатор из системы. Так, ариламины легко алкилируются олефинами только при использовании в качестве катализаторов анилидов алюминия. Зейферт с сотрудниками приготовили ряд ртутьорганических реагентов PhHgCX3, которые при подходящих температурах действуют как высоко эффективные переносчики метилена. Примерами могут служить PhHgCCUBr [схема (46) ] , который с циклогексе-ном ж за 2 ч при 80 °С с высоким выходом дает норкаран, и PhHgCCl2I, который ж за 24 ч при комнатной температуре реагирует с циклогексеном [63]. Аналогичные реагенты можно использовать для переноса метиленов типа СХ2, CXY, CHX, CRX, ROCOCX и др. в реакциях присоединения и внедрения. Циклопропанирова-ние алкенов действием PhHgCCl2Br и, вероятно, большинством других PhHgCClrtBr3-rt (n — 0—3) реагентов включает [по схеме (46)] свободные карбены, однако реакции с субстратами, содержащими атомы со свободными парами электронов, могут осуществляться прямым взаимодействием с ртутьорганическими реагентами. родственных уретанов под действием ангидрида трифторме-тансульфоновой кислоты и 4-диметиламинопиридина приводит к образованию 1-изохинолонов. Возможно эта комбинация реагентов подходит и для стандартного варианта циклизации с образованием 3,4-дигидроизохинолина [116]. Применение пентаоксида фосфора и фосфорилхлорида для циклизации уретанов ограничено субстратами, содержащими активирующие заместители в бензоль-[117]. Вряд ли нужно в очередной раз повторять, что свойства систем 224 и 225 как селективных лигандов — это не неожиданное открытие, а предвиденный результат тщательно спланированного, целенаправленного молекулярного конструирования простой модели искусственного рецепторов с вариабельной и управляемой картиной субстратной специфичности. Наличие высоко нуклсофильного атома азота в составе 255 обусловливает способность этого соединения образовывать с боранами комплексы типа 256. Такое комплексовбразование приводит к повышению активности борана как донора гидрида и росту электрофилъности атома бора, содержащегося в катализаторе 255. Благодаря этому облегчается связывание с карбонильным субстратом и образование интсрмедиата — тройного комплекса субстрат/катализатор/реагент (258). Как показывает анализ молекулярных моделей, жесткость гетероциклического скелета катализатора и стсрическме препятствия со стороны заместителей в интермедиате 256 приводят к тому, что одна из двух возможных диастереомерных конфигураций его комплекса с субстратом (258) оказывается резко предпочтительной. В результате внутримолекулярный перенос гидрида на одну из энантиотопных сторон карбонильного углерода субстрата должен происходить с высокой стсреоселективностью. В согласии с такими предсказаниями восстановление различных кетонов происходит с предпочтительным образованием одного энантиомера спирта259 с S 90—97% се. Каталитический цикл, предсташтенный на схеме 4.79, напоминает операцию на конвейере, гак что Кори [37п] не без основания предложил для катализаторов типа 255 название «молекулярный робот». Интересно, что принципы, заложенные в дизайне этого катализатора, базировались на высказанных ранее предположениях о причинах стереоспецифичности биохимического восстановления карбонильной группы ферментом редуктазой [Зба]. Стоит заметить, что важным преимуществом искусственных хиральных катализаторов является отсутствие субстратной специфичности и, следовательно, широта области применения, тогда как ферменты узко специализированы и настроены на катализ превращения определенного субстрата, соответствующего форме и размеру связывающего сайта в их активном центре. Вряд ли нужно в очередной раз повторять, что свойства систем 224 и 225 как селективных лигандов — это не неожиданное открытие, а предвиденный результат тщательно спланированного, целенаправленного молекулярного конструирования простой модели искусственного рецепторов с вариабельной и управляемой картиной субстратной специфичности. Наличие высоко нуклсофильного атома азота в составе 255 обусловливает способность этого соединения образовывать с боранами комплексы типа 256. Такое комплексовбразование приводит к повышению активности боранакак донора гидрида и росту электрофильности атома бора, содержащегося в катализаторе 255. Благодаря этому облегчается связывание с карбонильным субстратом и образование интсрмедиата — тройного комплекса субстрат/катализатор/реагент (258). Как показывает анализ молекулярных моделей, жесткость гетероциклического скелета катализатора и стсрические препятствия со стороны заместителей в интермедиате 256 приводят к тому, что одна из двух возможных диастереомерных конфигураций его комплекса с субстратом (258) оказывается резко предпочтительной. В результате внутримолекулярный перенос гидрида на одну из энантиотопных сторон карбонильного углерода субстрата должен происходить с высокой стсреоселективностью. В согласии с такими предсказаниями восстановление различных кетонов происходит с предпочтительным образованием одного энантиомера спирта259 с а 90—97% се. Каталитический цикл, представленный на схеме 4.79, напоминает операцию на конвейере, так что Кори [37п] не без основания предложил для катализаторов типа 255 название «молекулярный робот». Интересно, что принципы, заложенные в дизайне этого катализатора, базировались на высказанных ранее предположениях о причинах стереоспецифичности биохимического восстановления карбонильной группы ферментом редуктазой [Зба]. Стоит заметить, что важным преимуществом искусственных хиральных катализаторов является отсутствие субстратной специфичности и, следовательно, широта области применения, тогда как ферменты узко специализированы и настроены на катализ превращения определенного субстрата, соответствующего форме и размеру связывающего сайта в их активном центре. Другим случаем моделирования является синтез субстратов ферментов углеводного обмена и их структурных модификаций, служащих для изучения субстратной специфичности таких ферментов или для их избирательного ингибирования. Биологический смысл субстратной специфичности расщепляющих гликоген ферментов легко понять: «ключ» от энергетического «сейфа» — молекулы гликогена — должен идеально подходить к «замку», особенно если вспомнить, что это хранилище должно безотказно открываться в аварийных ситуациях (например, при стрессах). И в то же время эти ферменты не должны действовать ни на какие другие углеводные структуры, иначе при их вклю- Еще несколько слов о специфичности полисахаридов. Когда говорят о субстратной специфичности ферментов, обычно (особенно в научно-популярной литературе) делают акцент исключительно на способности фермента отличать свой субстрат от огромного числа других веществ, описывают фермент как изумительную распознающую машину, идеально приспособленную для выполнения своей функции. Таким образом, мы можем уверенно говорить о высокой специфичности углеводов по отношению к катализирующим их реакции ферментам, об их способности узнавать «свои» ферменты среди множества других веществ с таким же правом, с каким мы говорим о субстратной специфичности этих ферментов *. При использовании гликозидаз для исследования строения олигоса-харидов возможны три источника ошибок. Первый из них заключается в недостаточно полной изученности субстратной специфичности фермента, которая почти никогда не носит абсолютного характера. Так, например, инвертаза катализирует гидролиз сахарозы и раффинозы, но не действует на лихнозу60. Причина такого различия заключается в том, что действие инвертазы блокируется заместителями в положениях 1 и 3 остатка фруктозы. Незнание этой особенности субстратной специфичности инвертазы могло бы привести к ошибочному заключению об отсутствии в лихнозе p-D-фруктофуранозидной связи. Поскольку в настоящее время механизм действия ни одной из гликозидаз полностью не выяснен, информация об их субстратной специфичности может быть получена исключительно эмпирическим путем. Очевидно, что исследование всех возможных типов субстратов даже для одного фермента крайне затруднительно. Поэтому при использовании гликозидаз всегда приходится считаться с возможностью ошибки, связанной с проявлением той или иной еще неизвестной особенности их субстратной специфичности. В настоящее время ряд гликозидаз производится промышленным путем, однако их число невелико. Сложность получения чистых ферментов и трудности достаточно полного изучения их субстратной специфичности сильно ограничивают возможности применения ферментативного гидролиза для исследования строения олигосахаридов.  Сопротивлением истиранию Сопротивление истиранию Сопротивление подвулканизации Сопротивление утомлению Сопровождается деструкцией Сопровождается исчезновением Сопровождается обращением Сопровождается переходом Симметрично относительно |
- |
Навигация