|
|
|
Главная --> Справочник терминов Сульфамидные препараты Реакция ацилгалогенидов со спиртами — наилучший общий метод получения сложных эфиров. Реакция находит широкое применение и может быть проведена для субстратов, содержащих различные функциональные группы. Для связывания образующегося НХ часто добавляют основание. В методе Шот-тена — Баумана используется водный раствор щелочи, но часто применяется пиридин. Как R, так и R' могут быть первичными, вторичными или третичными алкилами или арилами. По этой же методике можно приготовить сложные эфиры енолов, хотя при этом возникает конкуренция с С-алкилированием. В сложных случаях, особенно для стерически затрудненных кислот или третичных R', вместо спирта можно брать алкоголят-ион (см., например, [515]). Таллиевые соли фенолов дают очень высокие выходы эфиров фенолов [516]. Для стерически затрудненных фенолов применялся межфазный катализ [517]. Другой подход, который позволяет преодолеть проблемы, связанные с наличием конкурирующих уходящих групп в молекуле субстрата, заключается в использовании субстратов, содержащих только одну уходящую группу. Это проще всего сделать, если такой уходящей группой является не водород. С помощью этого метода для отдельных положений молекулы можно измерить общую относительную скорость [74]. На основании полученных таким образом результатов [75] можно написать ряд реакционной способности, который вполне согласуется с аналогичным рядом для случая, когда уходящей группой является водород. Реакция сульфирования находит очень широкое применение, и в нее были введены многие типы ароматических углеводородов (включая конденсированные циклические системы), арил-галогениды, простые ароматические эфиры, карбоновые кислоты, ацилированные амины, кетоны, нитросоединения и суль-фокислоты [139]. Фенолы также можно успешно сульфировать, но реакция может осложняться конкурентной атакой по кислороду. Для сульфирования часто применяют концентрированную серную кислоту, но можно использовать также дымящую серную кислоту, SO3, C1SO2OH и другие реагенты. Как и в случае нитрования (реакция 11-2), имеется широкий ассортимент реагентов различной реакционной способности для проведения реакции как с высокоактивными, так и с инертными субстратами. Поскольку эта реакция обратима (см. реакцию 11-44), то для доведения ее до конца может потребоваться внешнее воздействие. Однако при низких температурах обратная реакция идет очень медленно, поэтому прямое взаимодействие оказывается практически необратимым [140]. Серный ангидрид реагирует значительно быстрее, чем серная кислота,— с бензолом взаимодействие идет практически мгновенно. Побочно часто образуются сульфоны. При введении в реакцию сульфирования субстратов, содержащих в кольце четыре или пять алкильных заместителей или атомов галогена, обычно происходят перегруппировки (см. реакцию 11-42). реакция катализируется добавками кислот. Дибромоизоциану-ровая кислота в серной кислоте является хорошим бромирую-щим агентом [162] для субстратов, содержащих сильные деак-тивирующие заместители [163]. Две особенно эффективные хлорирующие системы — это S2C12 и А1СЦ в сульфурилхлориде SO2C12 [164] и оксид хлора С12О в присутствии сильной кислоты, такой, как серная [165]. Если субстрат содержит алкильные группы, то галогенирование боковой цепи (т. 3, реакция 14-1) возможно в случае большинства упомянутых реагентов, включая хлор и бром. Галогенирование боковой цепи катализируется светом, поэтому галогенирование ароматического кольца следует проводить по возможности в темноте. В большинстве случаев .wera-ориентирующие группы делают ароматическое кольцо слишком инертным для алкилирования. Нитробензол не вступает в реакцию алкилирования, и имеется лишь незначительное число сообщений об успешном проведении алкилирования по Фриделю — Крафтсу субстратов, содержащих электроноакцепторные группы [210]. Причина заключается не в том, что атакующая частица отличается недостаточной электрофильностью; в разд. 11.9 уже указывалось, то алкил-катионы принадлежат к числу наиболее сильных электрофилов. Сложность в том, что в случае неактивных субстратов, прежде чем произойдет атака кольца, успевает произойти разложение и полимеризация электрофила. Однако алкилирование по Фриделю — Крафтсу все же возможно, если молекула субстрата содержит одновременно и активирующую и дезактивирующую группы [211]. Метилирование ароматических нитросоединений проводят по реакции, идущей по нуклеофильному механизму (т. 3, реакция 13-17). Перегруппировку Фриса можно провести и под действием УФ-облучения в отсутствие катализатора [338]. Эта реакция, называемая фотоперегруппировкой Фриса [339], представляет собой в основном внутримолекулярный свободнорадикальный процесс. Наблюдается как орто-, так и пара-миграция. В отличие от перегруппировки Фриса, катализируемой кислотами Льюиса, фотореакция может быть проведена и для субстратов, содержащих в ароматическом кольце .мета-ориентирующие заместители, хотя выходы в этом случае часто бывают низкими. На основании имеющихся данных можно с достаточной уверенностью предложить следующий механизм [340] для фотоперегруппировки Фриса [341] (приведена схема для «ара-атаки): В присутствии катализаторов Фриделя — Крафтса ацилгало-гениды присоединяются ко многим олефинам. В реакцию вводились олефины с прямой цепью, а также разветвленные и циклические олефины, но лишь небольшое число субстратов, содержащих функциональные группы иные, чем галоген [539]. Механизм этой реакции аналогичен механизму реакции 15-34, и здесь тоже конкурирует реакция замещения (т. 2, реакция 12-14). Повышение температуры способствует увеличению доли продукта замещения [540], а хорошие выходы продуктов присоединения достигаются лишь тогда, когда температура поддерживается ниже 0°С. Сопряженные диены в эту реакцию обычно не вступают из-за доминирующей полимеризации. Реакцию можно провести и с ацетиленовыми соединениями, в результате чего получаются продукты состава RCO—С = С—С1 [541]. Формиль- 3. Как уже говорилось, механизм ElcB должен быть наиболее вероятен в случае субстратов, содержащих кислые атомы водорода и плохие уходящие группы. К этой категории относятся соединения типа ZCH2CH2OPh, где Z •— электроноакцеп-торная группа (например, NO2, SMe2+, ArSO2, CN, COOR и т. п.), a OPh— плохая уходящая группа (см. т. 2, разд. 10.13). Имеется множество данных, подтверждающих, что в данном случае элиминирование действительно осуществляется по механизму ElcB [41]. Изотопные эффекты в реакции сс-Хлорциклобуганоны, образующиеся в рассматриваемой реакции, достаточно просто могут быть превращены в соответствующие циклобутаноны (восстановительным дехлорированием) или их можно непосредственно использовать в дальнейших превращениях в качестве субстратов, содержащих хорошую уходящую группу (а-хлорзаместитель) (см. далее). а-Хлорциклобутаноны, образующиеся в рассматриваемой реакции, достаточно просто могут быть превращены в соответствующие циклобутаноны (восстановительным дехлорированием) или их можно непосредственно использовать в дальнейших превращениях в качестве субстратов, содержащих хорошую уходящую группу (а-хлорзаместитель) (см. далее). R2CH(X)—CHfR1)—Y , где Y=C(O)R; CN; NO2; SO2R; COOR, a X - уходящая группа. С другой стороны, ?1с5-механизм следует ожидать для субстратов, содержащих сильную электроне акцепторную уходящую группу: F; К+(СНз)з; О8О2СРз и др. Тот же самый механизм должен быть характерен для пентагалогенэтаиов типа СНС^СРз и подобных полигалогеналкаиов, содержащих достаточно «подвижный» атом водорода, при отщеплении которого образуется относительно стабильный карбанион: Из замещенных в ядре сульфокислот большое значение имеют п-и ,и-анилинсульфокислоты, используемые в синтезе азокрасителей. В медицине для лечения инфекционных бактериальных заболеваний нашли применение сульфамидные препараты — замещенные сульфаниламиды с общей формулой n-NH2—С6Н4—SO2—NH—X, где X—Н (белый стрептоцид), СН3С— (альбуцид); H2NG— Очень большое значение в современной медицине имеют производные амида сульфаниловой кислоты — сульфамидные препараты (см. стр. 512). * В настоящее время вместо сульфидина используются менее токсичные для человека сульфамидные препараты—производные аминотиазола, аминопири-иидина, аминопиразола и др. Сульфамидные препараты 491, 512 Сульфаниловая кислота (я-Ачино- Некоторые амиды сульфаниловой кислоты являются эффективными химиоте-рапевтическими препаратами при бактериальных инфекциях (сульфамидные препараты). Получают их, как правило, взаимодействием я-ацетоаминобензолсуль- Открытие в 1932 г. антимикробных свойств у синтетического красителя 2',4'-диаминоазобензол-4-сульфамида («красный стрептоцид») впервые вызвало всеобщий интерес исследователей к искусственно получаемым в лабораториях синтетическим биологически активным веществам. И уже к концу 30-х годов были синтезированы первые целевые сульфамидные препараты («белый стрептоцид» и другие) с антимикробным действием, что положило начало фармацевтическому промышленному синтезу: Сульфамидные препараты получают по следующей типовой схеме: СУЛЬФОКИСЛОТЫ, МЫЛА И ДЕТЕРГЕНТЫ. О важности сульфокис-лот свидетельствует уже то, что мы неоднократно упоминали их еще до того, как перешли к рассмотрению органических соединений серы. В гл. 16 мы отмечали, что арилсульфокислоты можно получать при помощи электро-фильного ароматического замещения. Образование фенолов при взаимодействии таких сульфокислот с натриевой щелочью обсуждалось в гл. 23. Мы уже несколько раз встречали эфиры сульфокислот в качестве субстратов при нуклеофильном замещении. Синтез сульфамидов, а также их применение для идентификации различных аминов с помощью реакции Гинзберга были описаны в гл. 21. И все-таки о сульфо кислотах можно еще многое рассказать. Ниже мы остановимся на использовании солей сульфокислот в качестве моющих веществ, а в конце следующего раздела подробно рассмотрим сульфамиды, обладающие антимикробным действием. Интересно, что в первом случае усилия направлены на то, чтобы соли сульфокислот механически удаляли бактерии; во втором же случае стремились к тому, чтобы сульфамидные препараты обладали антимикробной активностью. 24.7. СУЛЬФАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Первыми синтетическими соединениями, которым принесла славу их антимикробная активность, были так называемые сульфамидные препараты. Важным событием в современной химиотерапии явилось излечение в 1933 г. молодого пациента, страдавшего стафилококковой септицемией: он был спасен препаратом, запатентованным в 1932 г. под названием пронтозил. Год спустя стало ясно, что пронтозил обладает широким спектром активности против стрептококковых и стафилококковых инфекций. Наконец, в 1935 г. ученые установили, что пронтозил в процессе обмена веществ превращается в организме животных в аминобензолсульфамид, который и убивает бактерии in vivo. Можно задать вопрос: почему же сульфамидные препараты не находя!1 более широкого применения, если они столь хороши? Существует несколько причин, по которым сульфамиды получили лишь ограниченное распространение. Прежде всего их вытеснили более эффективные лекарства, не обладающие к тому же неприятным побочным действием сульфамидов. Кроме того, некоторые бактериальные штаммы устойчивы к сульфаниламиду и его аналогам.  Симметричная структура Сопротивление образованию Сопротивление тепловому Сопровождается аллильной Сопровождается интенсивным Сопровождается миграцией Сопровождается отщеплением Сопровождается поглощением Сопровождается превращением |
- |
Навигация