|
|
|
Главная --> Справочник терминов Селективного восстановления Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области основывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, определяющим селективность связывания катиона данного радиуса, является размер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной стороны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет простой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селективность, можно проиллюстрировать различием в катионной селективности коронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g]. Другие примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к дизайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217, содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны образовывать сэндвичеобразные комплексы с катионами, в которых катион закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коронанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффективными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным рентгеносгруктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона UO2 имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218, структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к ^. Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в В разд. 4.2.2. мы обсуждали новые возможности селективного связывания катионов и анионов, появившиеся благодаря открытию краун-эфиров. Сейчас мы продолжим эту тему и просим читателя обратить внимание на ее связи с проблемой биомиметики ферментов. Следует подчеркнуть, что до сих пор ВСЕ успехи в этой области ограничивались дизайном упрошенных аналогов, способных воспроизводить только само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры всех ендииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие элементы систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с этой мишенью (см. выше). Функционирование этих систем управляется гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерпретировать в терминах «причины и следствия» (ср. обсуждение вопросов молекулярного узнавания в разд. 4.2.3). Поэтому рациональный дизайн структурных фрагментов, которые следует присоединить к молекуле аналога с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному образцу, представляет несравненно более трудную задачу. Пока что достижения в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным образом на чисто эмпирическом варьировании природы «привесков» (таких, как ароматические циклы или углеводные остатки) [40Ь]. Тем не менее, гсть все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конечном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным создание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфическому связыванию с ДНК. Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области основывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, определяющим селективность связывания катиона данного радиуса, яатяется размер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной стороны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет простой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селективность, можно проиллюстрировать различием в катионнои селективности коронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g]. Другие примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к дизайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217, содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны образовывать сэндвичеобразные комплексы с катионами, в которых катион закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коронанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффективными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным рентгеноструктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона UC>2 имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218, структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к UOj . Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в В разд. 4.2.2. мы обсуждали новые возможности селективного связывания катионов и анионов, появившиеся благодаря открытию краун-эфиров. Сейчас мы продолжим эту тему и просим читателя обратить внимание на ее связи с проблемой биомиметики ферментов. Следует подчеркнуть, что до сих пор все успехи в этой области ограничивались дизайном упрощенных аналогов, способных воспроизводить только само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры всех ендииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие элементы систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с этой мишенью (см. выше). Функционирование этих систем управляется гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерпретировать в терминах «причины и следствия» (ср. обсуждение вопросов молекулярного узнавания в разд. 4.2.3). Поэтому рациональный дизайн структурных фрагментов, которые следует присоединить к молекуле аналога с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному образцу, представляет несравненно более трудную задачу. Пока что достижения в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным образом на чисто эмпирическом варьировании природы «привесков» (таких, как ароматические циклы или углеводные остатки) [40Ь]. Тем не менее, есть все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конечном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным создание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфическому связыванию с ДНК. при необходимости селективного связывания этого катиона чем комплексы с краун-эфираМи, так как имеет менее жесткое пространственное экранирование иона Na+. В зависимости от размера короны (и числа атомов кислорода в ней) корона предпочтительно сольватирует (комплексует) или Li+, или Na+, или же К+. Это их свойство используется для селективного связывания того или другого иона в их смеси, для повышения растворимости солей металлов в растворителях с низкой диэлектрической проницаемостью и низким сродством к М+ и анионам солей. Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области основывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, определяющим селективность связывания катиона данного радиуса, является размер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной стороны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет простой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селективность, можно проиллюстрировать различием в катионной селективности коронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g]. Другие примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к дизайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217, содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны образовывать сэндвичеобразные комплексы с катионами, в которых катион закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коронанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффективными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным рентгеноструктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона UO22+ имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218, структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к UO2 +. Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в В разд. 4.2.2. мы обсуждали новые возможности селективного связывания катионов и анионов, появившиеся благодаря открытию краун-эфиров. Сейчас мы продолжим эту тему и просим читателя обратить внимание на ее связи с проблемой биомиметики ферментов. Следует подчеркнуть, что до сих пор все успехи в этой области ограничивались дизайном упрощенных аналогов, способных воспроизводить только само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры всех ендииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие элементы систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с этой мишенью (см. выше). Функционирование этих систем управляется гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерпретировать в терминах «причины и следствия» (ср. обсуждение вопросов молекулярного узнавания в разд. 4.2.3). Поэтому рациональный дизайн структурных фрагментов, которые следует присоединить к молекуле аналога с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному образцу, представляет несравненно более трудную задачу. Пока что достижения в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным образом на чисто эмпирическом варьировании природы «привесков» (таких, как ароматические циклы или углеводные остатки) [40Ь]. Тем не менее, есть все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конечном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным создание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфическому связыванию с ДНК. Равновесие смещают отгонкой ацетона. Реакция идет в очень мягких условиях и очень специфична в отношении альдегидов и кетонов, так что в молекуле могут содержаться связи С = С (включая сопряженные со связями С = О) и многие другие функциональные группы, которые при этом не восстанавливаются [238]. То же справедливо и для ацеталей, поэтому одну из двух карбонильных групп в молекуле можно специфично восстановить, если другую предварительно превратить в аце-таль. р-Кетоэфиры, р-дикетоны, а также другие кетоны и альдегиды, для которых характерно относительно высокое содержание енольной формы, не вступают в эту реакцию. Разновидность этого метода используется для селективного восстановления альдегидов действием изопропилового спирта или диизо-пропилкарбинола в присутствии дегидратированного оксида алюминия [239]. Соединение 22 представляет собой производное алюмогид-рида лития, в котором один из атомов водорода замещен на алкоксигруппу, т. е. это LiAlH3OR. Тот факт, что соединение 22 и другие алкоксипроизводные алюмогидрида лития менее активны по сравнению с исходным соединением, позволяет использовать такие соединения как менее реакционноспособ-ные, но более селективные агенты восстановления [256]. Некоторые из них уже упоминались, например LiAlH (О-трег-Ви)з (т. 2, реакции 10-84—10-86; см, также т. 4, табл. 19.5). Следует напомнить, что этот реагент использовался для селективного восстановления кетогруппы в молекулах, содержащих одновременно с кетогруппой сложноэфирную группу [257]. Однако применение таких реагентов иногда осложняется обсуждавшимся выше диспропорционированием, которое может привести к тому, что активным агентом снова станет алюмогидрид лития, несмотря на то что в реакцию вводилось алкоксипроизводное. Другой высокоселективный реагент (восстанавливающий альдегиды и кетоны, но не затрагивающий другие функциональные группы), который не диспропорционирует,— это триизопропок-сиборгидрид калия [230]. При использовании гидридов олова, таких, как Ph2-SnH2, спирты из альдегидов и кетонов получаются непосредственно, т. е. источником обоих атомов водорода является гидрид, поэтому гидролиза не требуется [258]. Ранее на этой же системе мы показали, каким образом можно добиться селективного восстановления только формильной группы или формильной и карбометоксильной групп за счет вариаций природы гидридного восстановителя {см. схему 2.73). А как быть, если требуется восстановить селективно только карбометокигруппу? Если учесть, что эта функция по отношению к любому из общепринятых гидридных восстановителей будет менее активна, чем формилъная группа, то может показаться, что требуемое превращение вообще невозможно провести с использованием реагентов этого типа. Однако на самом деле ситуацию легко исправить, если защитить карбонильную группу, превратив ее в ацетальную с помощью, например, кислотно-катализируемой реакции с этиленгликолем. Поскольку ацетали устойчипы к действию самых разных нуклсофилов, сложноэфирную группу модифицированного субстрата 188 можно восстанавливать с помощью любого гидридного восстановителя. Получаемый при этом спирт 189 отличается от требуемого продукта 190 лишь наличием ацетальной защиты, но последняя легко удаляется кислотно-катализируемым гидролизом. Таким образом, почти неразрешимая проблема селективного восстановления карбометоксигуппы в присутствии легко восстанавливаемой альдегидной функции легко решается при использовании «защитного подхода». Легкодоступный кетоальдегид 191 (схема 2.87) является перспективным исходным веществом для синтеза ряда феромонов [26а]. Одна из схем синтеза требовала селективного восстановления кетонного карбонила а этом сое- Другой метод селективного восстановления полинцтросоединения иллюстрируется превращением 2,4-динитронафтола-1 в 2-нитро-4-ами-нонафтол-1: раствор дигидрата хлористого олова (15 г) в спирте (20 мл) приливают при перемешивании к суспензии динитронафтола (5 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (20 мл) и спирта (10 мл). Выпадают бледно-желтые иглы гидрохлорида амина; выход 98%. Избирательное гидрирование соседних групп ряда либо не удается вообще, либо достигается путем тщательного подбора условий реакции. При этом иногда оказывается возможным найти условия селективного восстановления любой из двух одновременно присутствующих в соединении групп, занимающих разное положение в сравнительном ряду активности. Триэтилборогидрид лития („супергидрид") восстанавливает те же функциональные группы, что и борогидрид лития. Однако благодаря индуктивному эффекту трех алкильных групп его нук-леофильность оказалась в 20 раз больше, чем тиофеноксидного иона, и в 1000 раз больше, чем борогидрида лития. Оказалось также, что триэтилборогидрид лития является прекрасным реагентом для восстановительного расщепления первичных и вторичных алкил-бромидов и тозилатов. Он, однако, не восстанавливает арилгалоге-нидов, и это дает возможность селективного восстановления алкил-и арилгалогенидов. Далее, триэтилборогидрид лития с высокой степенью стерео- и региоселективности раскрывает эпоксиды, давая спирты, соответствующие присоединению воды к алкену по правилу Марковникова, практически без примеси изомерного спирта: Другие перечисленные выше триалкилборогидриды используют главным образом для стереоселективного восстановления кетонов (см. 2.6.1). Здесь ограничимся лишь одним примером, из которого можно видеть повышенную стереоселективность три- Однако результат восстановления а,/?-непредельных альдегидов и кетонов не всегда бывает однозначным. В зависимости от строения субстрата, природы реагента и условий реакции конечный продукт может представлять собою непредельный или предельный спирт. Так, если сравнить наиболее часто употребляемые алюмо-гидрид лития и борогидрид натрия (табл. 2.4), видно, что последний менее подходит для селективного восстановления а,/? -непредельных соединений: он чаще, чем алюмогидрид лития, восстанавливает одновременно карбонильную группу и двойную связь. При использовании LiAlH4 осложнений иногда удается избежать благодаря тщательному подбору условий (см. данные для коричного альдегида). В некоторых случаях хорошие результаты дает применение смеси LiAlH4 и А1С1з, а также борогидрида натрия и хлоридов церия: Ранее на этой же системе мы показали, каким образом можно добиться селективного восстановления только формильной группы или формильной и карбометоксильной групп за счет вариаций природы гидридного восстановителя (см. схему 2.73). А как быть, если требуется восстановить селективно только карбометокигруппу? Если учесть, что эта функция по отношению к любому из общепринятых гидридных восстановителей будет менее активна,  Состояние гибридизации Состояние определяется Состояние представляет Состояние соответствующее Состоянии характеризуются Состоянии объяснить Состоянии полимеров Состоянии прочность Состоянии составляет |
- |
Навигация