|
|
|
Главная --> Справочник терминов Селективность восстановления Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области основывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, определяющим селективность связывания катиона данного радиуса, является размер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной стороны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет простой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селективность, можно проиллюстрировать различием в катионной селективности коронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g]. Другие примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к дизайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217, содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны образовывать сэндвичеобразные комплексы с катионами, в которых катион закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коронанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффективными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным рентгеносгруктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона UO2 имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218, структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к ^. Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в Общая и чрезвычайно важная особенность разработанных методов синтеза и коронандов, и криптандов состоит в следующем. На ключевой стадии этих синтезоБ используется обычное алкилирование (по кислороду или по азоту) с помощью производных олигоэтиленгликолей (галогенидов или то-зилатов). Поскольку исходные олигоэтилснгликоли легко доступны, это обстоятельство позволяет широко варьировать структуры конечных комп-лсксонов, оставаясь при этом п рамках стандартной схемы их синтеза. Благодаря этому открывается желанная возможность синтезировать правильные серии структурных аналогов и влиять на селективность связывания путем планомерного изменения структурных параметров базовой системы. Именно эта возможность позволила быстро и широко изучить селективность связывания катионов коронандами, о чем говорилось выше. В случае криптандов варьирование размеров внутренней полости соединений избранного типа можно осуществить за счет изменениея длины цепи, соединяющей связывающие участки. Такие изменения способны эффективно и предсказуемо влиять на селективность связывания катионов. Например, криптанд 220а — высоко селективный лиганддля Li+ (схема 4.65). Его аналоги 220Ь и 220с, содержащие одно или два дополнительных звена ОСН2СН2 в мостике, обнаруживают столь же высокую селективность к Na+ и К+ соответственно [ЗЗЬ,с]. Как и ожидалось, стабильность этих комплексов значительно выше их аналогов, образованных моноциклическими лигандами (криптатный эффект). Так, комплекс 220с-К+ в 103 стабильнее комплекса 214«КЛ 4.2.3.2. Селективность связывания и управление ею творах эти лиганды способны образовывать прочные комплексы с ароматическими соединениями. Стабильность таких комплексов и селективность связывания молекул-«гостей» весьма чувствительна к упоминавшимся выше вариациям структурных параметром молекул-«хозяеп». Удалось даже изучить селективный транспорт ароматических соединений через полную фазу с помощью модифицированных производных лигандоп сходного структурного типа, Дизайн триггерного механизма особенно важен для разработки лекарственного вещества, поскольку последнее должно быть в сохранности доставлено к мишени и затем активировано в определенных условиях. Этой проблеме было уделено особенно большое внимание в исследованиях Николау [40Ь], направленных на со здание модельной системы, структурно родственной лайнамицину А (294), Этот антибиотик обладает высокой ингибирую-щей активностью по отношению к культурам разнообразных линий опухолевых клеток и способен существенно увеличивать продолжительность жизни мышей, которым были привиты клетки лейкемии Р388 и меланомы В16. Молекула 294 представляет собой структурный гибрид двух хемотипов противоопухолевых агентов, а именно ендиина и антрахинона. В соответствии с общепринятыми предположениями, антрахиноновый фрагмент антибиотика ответственен за интсркаляцию и специфическое связывание агента в малой бороздке молекулы ДНК. Такой характер взаимодействия 294 с ДНК резко отличает его от антибиотиков 292 и 293, у которых селективность связывания определяется олигосахаридным фрагментом. 4.2.3.2. Селективность связывания и управление ею ... 478 Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области основывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, определяющим селективность связывания катиона данного радиуса, яатяется размер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной стороны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет простой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селективность, можно проиллюстрировать различием в катионнои селективности коронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g]. Другие примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к дизайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217, содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны образовывать сэндвичеобразные комплексы с катионами, в которых катион закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коронанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффективными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным рентгеноструктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона UC>2 имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218, структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к UOj . Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в Общая и чрезвычайно важная особенность разработанных методов синтеза и коронандоп, и криптандов состоит в следующем. На ключевой стадии этих синтезов используется обычное алкилирование (по кислороду или по азоту) с помощью производных олигоэтиленгликолей (галогенидов или то-зилатов). Поскольку исходные олигоэтилснгликоли легко доступны, это обстоятельство позволяет широко варьировать структуры конечных комп-лсксонов, оставаясь при этом п рамках стандартной схемы их синтеза. Благодаря этому открывается желанная возможность синтезировать правильные серии структурных аналогов и влиять на селективность связывания путем планомерного изменения структурных параметров базовой системы. Именно эта возможность позволила быстро и широко изучить селективность связывания катионов коронандами, о чем говорилось выше. В случае криптандов варьирование размеров внутренней полости соединений избранного типа можно осуществить за счет изменениея длины цепи, соединяющей связывающие участки. Такие изменения способны эффективно и предсказуемо влиять на селективность связывания катионов. Например, криптанд 220а — высоко селективный лиганд для Li+ (схема 4.65). Его аналоги 220Ь и 220с, содержащие одно или два дополнительных звена ОСН2СН2 в мостике, обнаруживают столь же высокую селективность к Na+ и К+ соответственно [ЗЗЬ,с]. Как и ожидалось, стабильность этих комплексов значительно выше их аналогов, образованных моноциклическими лигандами (криптатный эффект). Так, комплекс 220с«К+ в 105 стабильнее комплекса 214«К+. 4.2.3.2. Селективность связывания и управление ею творах эти лиганды способны образовывать прочные комплексы с ароматическими соединениями. Стабильность таких комплексов и селективность связывания молекул-«гостей» весьма чувствительна к упоминавшимся выше вариациям структурных параметром молекул-«хозяев». Удалось даже изучить селективный транспорт ароматических соединений через водную фазу с помощью модифицированных производных лигандрв сходного структурного типа. Дизайн триггерного механизма особенно важен для разработки лекарственного вещества, поскольку последнее должно быть в сохранности доставлено к мишени и затем активировано в определенных условиях. Этой проблеме было уделено особенно большое внимание в исследованиях Николау [40Ь], направленных на создание модельной системы, структурно родственной дайнамицину А (294). Этот антибиотик обладает высокой ингибирую-щей активностью по отношению к культурам разнообразных линий опухолевых клеток и способен существенно увеличивать продолжительность жизни мышей, которым были привиты клетки лейкемии Р388 и меланомы В16. Молекула 294 представляет собой структурный гибрид двух хемотипов противоопухолевых агентов, а именно ендиина и антрахинона. В соответствии с общепринятыми предположениями, антрахиноновый фрагмент антибиотика ответственен за интсркаляцию и специфическое связывание агента и малой бороздке молекулы ДНК. Такой характер взаимодействия 294 с ДНК резко отличает его от антибиотиков 292 и 293, у которых селективность связывания определяется олигосахаридным фрагментом. На этом же примере удобно показать, каким образом может быть обеспечена обратная селективность восстановления. Для этой цели сначала защищают альдегидную группу постановкой тиоацетальной защиты (схема 2.88), Поскольку тиоацетали достаточно устойчивы в слабокислых условиях, полученный продукт 194 может быть далее превращен в дизащищенное лроиз- Таблица 133 Селективность восстановления комплексными гидридами металлов Осуществление частичного гидрирования рассчитанным количеством водорода при температурах, близких к нижней температурной границе реакции, в целом ряде случаев обеспечивает достаточную селективность восстановления: Вместе с тем селективность восстановления алкинов в алкены обеспечивается не разницей в скоростях первой и второй ступеней гидрирования, а значительно большей прочностью адсорбции исходных соединений. Пока в реакционной смеси имеется непрореагировавший алкин, он вытесняет образующийся алкен с поверхности катализатора и занимает сам освободившиеся активные центры. Таким образом, дальнейшее восстановление алкена становится возможным практически только после полного превращения в него исходного ацетилена. Благодаря мягким условиям реакции и повышенному сродству к катализатору (адсорбируемости) ацетиленовой группы тройную связь удается избирательно гидрировать до двойной в соединениях, содержащих наряду с ней изолированные или сопряженные двойные связи и другие достаточно легко восстанавливающиеся или лабильные группы, такие как нитрильная, сложно-эфирная, ацетальная и др.; из диацетиленовых соединений получаются диены: Восстановление эпоксидов протекает по 5W2 механизму и приводит к раскрытию цикла эпоксида с образованием спирта. В несимметричных эпоксидах гидрид-ион преимущественно атакует менее замещенный углеродный атом, давая более замещенный спирт. Селективность восстановления может быть увеличена применением алкоксиалюмогидридов, как это можно видеть на примере восстановления оксида стирола: На этом же примере удобно показать, каким образом может быть обеспечена обратная селективность восстановления. Для этой цели сначала защищают альдегидную группу постановкой тиоацетальной защиты (схема 2.88). Поскольку тиоацетали достаточно устойчивы в слабокислых условиях, полученный продукт 194 может быть далее превращен в дизащищенное произ- Энпиролин (72) является структурным аналогом хинина и проявляет токсическое действие против плазмодиев - микроорганизмов, вызывающих малярию. При синтезе энпиролина ненасыщенную кетокислоту (67) конденсируют с трифторацетил-метилпиридинийбромидом (68) и ацетатом аммония. Конденсация происходит через промежуточный илид и 1,5-дикетон с образованием замещенной изоникотиновой кислоты (69). При ее конденсации с 2-пиридинлитием образуется дипиридилкетон (70), который затем восстанавливают боргидридом натрия до спирта (71). Последний каталитически гидрируют в уксусной кислоте и получают диастереомерную смесь энпиролина (72) Селективность восстановления связана со значительно большей стерической доступностью неподеленной электронной пары азота в монозамещенном пиридиновом ядре к протонированию и отсутствием в нем электроноакцепторных заместителей. Расщеплением смеси диастереомеров получают более активный К,К-изомер энпиролина (72): обеспечило селективность восстановления (не затрагивается арсоповая группа). На этом же примере удобно показать, каким образом может быть обеспечена обратная селективность восстановления. Для этой цели сначала защищают альдегидную группу постановкой тиоацетальной защиты (схема 2.88). Поскольку тиоацетали достаточно устойчивы в слабокислых условиях, полученный продукт 194 может быть далее превращен в дизащищенное произ- Для несопряженных алифатических и алициклических карбонильных соединений селективность восстановления кетонов весьма высока, однако этого не наблюдается в случае сопряженных альдегидов (см. выше, например, восстановление бензальдегида) . Тем не менее этот способ можно использовать для восстановления сопряженного альдегида в присутствии несопряженного. Например, восстановление смеси бензальдегида с циклогексанкарбальдегидом дает бензиловый спирт (85%); циклогексанкарбальдегид при этом регенерируется количественно. Гидрирование ангидридов на гетерогенных катализаторах приводит в зависимости от степени восстановления к смесям продуктов. Повышение селективности в данном случае достигается применением гомогенных катализаторов. Так, циклические ангидриды селективно гидрируются в ^-лактоны в присутствии рутениевого катализатора (26) [116] [схема (7.103)]. Янтарный ангидрид в присутствии этого катализатора превращается в ^-бутиролактон (50%) и янтарную кислоту (50%). Высокий выход кислоты обусловлен гидролизом исходного ангидрида образующейся при реакции водой; селективность восстановления может быть повышена путем удаления воды по мере ее образования. В несимметричных циклических ангидридах происходит главным образом восстановление наименее пространственно затрудненной карбонильной группы [117] [схема (7.104)]. Обратное явление, т. е. восстановление наиболее затрудненной карбонильной группы, наблюдается при восстановлении алюмогидридом лития. Хотя эта реакция изучена недостаточно подробно, она может послужить основой общего метода превращения циклических ангидридов в лактоны путем восстановления наименее стерически затрудненного фрагмента. Представляет интерес восстановление ангидридов в альдегиды или альдегидокислоты с использованием тетракарбонилфер-рата динатрия [118] [схема (7.105)]. Янтарный ангидрид пре-  Состояние определяется Состояние представляет Состояние соответствующее Состоянии характеризуются Состоянии объяснить Состоянии полимеров Состоянии прочность Состоянии составляет Синглетного состояния |
- |
Навигация