Главная --> Справочник терминов


Защищенным хлоркальциевой 31.21 Метод дегидратации. — Под этим названием известны пептидные синтезы, включающие отщепление воды от защищенных аминокислот или пептидов и эфиров аминокислот с использованием реагентов, переходящих при этом в гидратную форму. Андерсон' (1952) применил в качестве дегидратирующего средства тетраэтилпи-рофосфиг, использовав в качестве растворителя смешивающийся с водой диэтилфосфит. Продукт реакции осаждается при добавлении воды:

Активированные эфиры нового типа, были получены при обработке защищенных аминокислот или пептидов в ацетонитриле или в нит-рометане М-этил-5-(3'-сульфофенил)-оксазолом. Получаемый при этом эфир дает с эфиром аминокислоты пептидное производное и растворимый в воде ароматический продукт (Вудворд, 1961):

Виланд (1961) на примере конденсации кбз-О?-аланина с этиловым эфиром глицина показал применимость этого реагента в пептидном синтезе. При реакции N-защищенных аминокислот с тионилдиимид-азолом I получается М-ацилимидазол III, равноценный активированному эфиру, и выделяется имидазол II. При добавлении триэтиламина к гидрохлориду этилового эфира глицина выделяется свободный эфир, который при конденсации с промежуточным соединением III образует производное дипептида IV:

В присутствии 1 экв триэтиламина в этилацетате X. взаимодействует с карбоновыми кислотами или с карбоксильной группой N-защищенных аминокислот и пептидов с образованием фталимидометиловых эфиров; отфильтровывают осадок хлоргидрата

ангидриды N-защищенных аминокислот XI через промежуточ-

не только, препятствует рацемизации защищенных аминокислот,

Пептидный синтез. В дициклогексилкарбодиимидном методе синтеза реагент используют для превращения N-защищенных аминокислот (5) в активированные эфиры (6) 12,3], конденсирующиеся с эфиром аминокислоты с образованием дипептида. R ___ R о

Сравнение скоростей реакций различных замещенных фениловых эфиров N-защищенных а-аминокислот показало, что 2,4,5-трихлор-фениловые эфиры более реакционноспособны, чем /г-нитрофениловые эфиры, и являются новыми активными производными для синтеза пептидов 111. Одно из преимуществ состоит в том, что эфирная группа не изменяется при каталитическом гидрировании для удаления карбобензоксигруппы. Эфиры получают конденсацией N-защищенных аминокислот и Т. в присутствии дициклогексилкарбодиимнда. В частности, в синтезе гексапептида, где другие методы давали инз-кие выходы, Бентли и сотр. [21, используя трихлорфениловый эфир, получили выход 97%.

Пептидный синтез, Мукаяма и сотр. [1] применяли смесь Т.— д. для осуществления конденсации N-защищенных аминокислот с эфирами аминокислот. Эта конденсация представляет собой окислительно-восстановительный процесс. Этим методом за 30 мин при

Твердофазный метод, в котором полистирол используется как подложка, широко применяется для синтеза пептидов с момента его изобретения Мер-рифилдом [ 1061. Реске и Гезельхен [ 107] использовали краун-эфир на первом этапе метода конденсации N-защищенных аминокислот с хлорметилированным полистиролом, сшитым дивинилбензолом. Калиевые соли 12 разных аминокислот, аминогруппы которых были защищены я»рея»-бутилоксикарбо-нильными группами, смешивали с хлорметилированным полистиролом в присутствии эквимолярного по отношению к аминокислотам количества 18-кра-ун-6. Смешение проводили в ДМФ либо при комнатной температуре, либо при 50°С в течение 18 ч; аминокислоты фиксировались на полимерной подложке образующимися эфирными связями практически полностью [схема (4.64)]. Следует особенно отметить этот метод, поскольку он позволяет провести надежную привязку к полимерной подложке в мягких условиях.

Твердофазный метод, в котором полистирол используется как подложка, широко применяется для синтеза пептидов с момента его изобретения Мер-рифилдом [ Юб1. Реске и Гезельхен [ 107] использовали краун-эфир на первом этапе метода конденсации N-защищенных аминокислот с хлорметилиро-ванным полистиролом, сшитым дивинилбензолом. Калиевые соли 12 разных аминокислот, аминогруппы которых были защищены шреш-бутилоксикарбо-нильными группами, смешивали с хлорметилированным полистиролом в присутствии эквимолярного по отношению к аминокислотам количества 18-кра-ун-6. Смешение проводили в ДМФ либо при комнатной температуре, либо при 50°С в течение 18 ч; аминокислоты фиксировались на полимерной подложке образующимися эфирными связями практически полностью [схема (4.64)]. Следует особенно отметить этот метод, поскольку он позволяет провести надежную привязку к полимерной подложке в мягких условиях.

Селенофен-2-альдегид. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 21 г (0,16 моля) селенофена [т. кип. ПО—ИГ (753 мм); df 1,5220; п™ 1,5640] и 14,8 г (0,2моля)диметилформ-амида. К смеси при перемешивании и охлаждении водой прибавляют в течение часа 31,0 г (0,2 моля) хлорокиси фосфора. Реакционную смесь нагревают 1 час на водяной бане при 65°, охлаждают, выливают на 400 г льда и прибавляют при перемешивании 300 г уксуснокислого натрия.

В 5-литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой с ртутным затвором (примечание 1), капельной воронкой и эффективным обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 82 г (3,5 грамматома) магниевых стружек. Через капельную воронку в колбу прибавляют раствор 459 г (6 молей) сухого, свежелсрегнанного хлористого аллила в 2 400 мл абсолютного эфира. Сначала прибавляют порцию раствора объемом от 100 до 200 мл и небольшой кристаллик иода; если потребуется, смесь нагревают до тех пор, пока не начнется реакция. Остальной раствор приливают с возможной быстротой при работающей мешалке и при охлаждении реакционной смеси в бане со льдом; необходимо следить за тем, чтобы не было потерь через обратный холодильник (примечание 2). Если смачивать верхнюю часть колбы ледяной водой из охлаждающей бани, то прибавление раствора можно закончить за 1—1,5 часа. После того как весь раствор будет введен, реакционную смесь, представляющую собой густую массу, оставляют стоять в течение 5 час. при комнатной температуре, причем ее перемешивают, пока это возможно (примечание 1). Затем колбу вновь охлаждают в бане со льдом и через капельную воронку прибавляют к ее содержимому 5%-ный раствор соляной кислоты до тех пор, пока практически не прекратится выделение тепла (примечание 2} и хлористый магний не перейдет в раствор. Когда смесь станет в достаточной степени жидкой, вновь пускают в ход мешалку (примечание 1).

В 1-литровой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, приготовляют раствор этилата натрия из 23 г (1 грамматом) натрия и 250 мл абсолютного этилового спирта. После того как натрий растворится, раствор охлаждают и прибавляют к нему 113 г (1 моль) циануксусно-этилового эфира (примечание !). Смесь оставляют стоять, пока приготовляют вторую порцию раствора этилата натрия с тем же объемом и той же концентрацией. Затем к приготовленному раствору прибавляют 97 г (1,02 моля) хлористоводородной соли гуанидина. Выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают, а прозрачный фильтрат, содержащий гуапидин, прибавляют к раствору этилового эфира натрийциануксусной кислоты. Смесь кипятят в течение 2 час. с обратным холодильником, а затем выпаривают досуха при атмосферном давлении. Твердую массу растворяют в 325 мл кипящей воды и раствор подкисляют 67 мл ледяной уксусной кислоты. По охлаждении из раствора выпадает в осадок 101—103 г (80—81% теоретич.) вещества, имеющего вид окрашенных в желтый цвет игольчатых кристаллов; т. пл. 260—270° (с разложением) (примечание 2).

Сложноэфирная конденсация, В 1-литровую трехгорлую колбу (примечание 1), снабженную капельной воронкой и обратным холодильником, защищенным хлор кальциевой трубкой, помещают суспензию 9,40 г (0,41 грамматома) распыленного натрия1 в 100 мл абсолютного эфира. Через капельную воронку к содержимому колбы прибавляют раствор 23,8 мл (0,41 моля) абсолютного спирта (примечание 2) в 50 мл абсолютного эфира и полученную смесь кипятят в течение 10—11 час. на паровой бане. После этого обратный холодильник заменяют на мешалку с ртутным затвором, а в третье горло колбы вставляют термометр и хлоркальциевую трубку* Суспензию этилата натрия в абсолютном эфире охлаждают до температуры в пределах от—10 до —15° в бане со смесью льда и соляной кислоты и через капельную воронку прибавляют по каплям раствор 47,85 г (0,19 моля) этилового эфира -рвератрилмасляной кислоты (примечание 3) и 29,6 г (0,40 моля) этилформиата в 100 мл абсолютного эфира. Во время прибавления содержимое колбы энергично перемешивают (примечание 4). Смесь поддерживаю? в течение 4 час. при температуре—10°, после чего термометр и хлоркальциевую трубку удаляют, а мешалку заменяют обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют ее на 3 суток. В течение этого времени выделяется газ и выпадает бледножелтый осадок.

В 2-литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой с ртутным затвором (примечание 1), обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, и термометром, помещают 360 г (406 мл, 5 молей) сухого тетрагидрофурана (примечание 2). Колбу погружают в баню со льдом, пускают в ход мешалку и быстро прибавляют к содержимому колбы 256 г (153 мл, 1,67 моля) хлорокиси фосфора. Смесь охлаждают до 10—15° и в течение 3—10 мин. прибавляют к ней 50 мл концентрированной серной кислоты (уд. вес. 1,84) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 40°. Затем баню со льдом отставляют и смесь осторожно нагревают небольшим коптящим пламенем горелки примерно до 88—90°, пока не станет очевидным, что экзотермическая реакция началась

3-Хлориндазол. В колбу емкостью 200 мл, соединенную с помощью шлифа с холодильником воздушного охлаждения, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 26,8 г (0,2 моли) сухого индазолона и 15,8г(16 мл, 0,2 моля) сухого пиридина (примечание 8), а затем в течение 10 мин. прибавляют при взбалтывании 46,1 г (27,6 мл, 0,3 моля) хлорокиси фосфора. Смесь разогревается, и выделяется хлористый водород. Содержимое колбы нагревают, время от времени встряхивая ее, на масляной бане, температуру которой поддерживают в течение 1 часа на уровне 128 130° и в течение 4 час. на уровне 130—140°. Прозрачный бурый раствор охлаждают до 70° и выливают при перемешивании от руки в сосуд, содержащий 500 г колотого льда. Затем смесь оставляют стоять в течение суток. Осадок кремового цвета отфильтровывают, промывают на фильтре •сперва 0,5 н. соляной кислотой (100 мл}, а затем холодной водой (40 мл), после чего сушат на воздухе (примечание 9). 3-Хлориндазол перекристаллизовывают из 3^20%-ного этилового спирта. Выход составляет 21—22,5 г (68—74% теоретич.); т. пл. 148—148,5° ••(примечание 10).

В 3-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 1 260 мл (около 900 г) абсолютного эфира. Затем пускают в ход мешалку и через одно из горл колбы быстро прибавляют к ее содержимому 153,0 г (0,7 моля) хлорангидрида лауриновой кислоты (примечание 1). Раствор охлаждают в ледяной воде и в течение 10 мин. прибавляют к нему через капельную воронку тонкой струей 70,7 г (0,7 моля) триэтиламина (примечание 2). Перемешивание продолжают еще 1 час, после чего дают смеси охладиться до комнатной температуры и оставляют ее на 12—24 часа. Затем смесь димера децилкетена (примечание 3) и хлористоводородного триэтиламина экстрагируют один раз 2%-ным водным раствором серной кислоты (125 мл), чтобы удалить соль амина.

Неочищенный препарат помещают в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную проволочной мешалкой Герш-берга и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой. К перемешиваемой жидкости, охлаждаемой в бане со льдом и водой, прибавляют по частям в течение получаса 281 г (2,1 моля) порошкообразного хлористого алюминия (примечание 9). Затем в смесь опускают термометр и охлаждающую баню заменяют источником тепла (примечание 10). Реакция начинается при температуре около 80° с выделением бромистого водорода (примечание 11) и при 95—105° протекает очень бурно. На этой стадии нагревание извне применять неследует, так как теплота реакции приводит кповышению температуры до ПО—115°. Когда течение реакции замедлится, температуру повышают до 160—170°, после чего окрашенной в темный цвет смеси дают охладиться до 80—90°. Затем реакционную смесь осторожно выливают в 3-литровый стакан, на одну четверть наполненный колотым льдом. Если потребуется, то в стакан прибавляют еще некоторое количество льда. Последние следы вещества вымывают из колбы с помощью соляной кислоты со льдом. Чтобы способствовать разложению комплекса с хлористым алюминием, к смеси прибавляют концентрированную соляную кислоту (75 мл). Затем добавляют 75 мл эфира и отделяют бурое масло, а водный слой экстрагируют двумя порциями эфира по 100 мл. Соединенные вместе эфирные растворы промывают двумя порциями 5% -ной соляной кислоты по 75 мл, двумя порциями воды по 100 мл, двумя порциями насыщенного раствора двууглекислого натрия по 75 мл и снова двумя порциями воды по 100 мл. После высушивания над безводным сернокислым магнием эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Основную фракцию собирают при 103—107° (0,5 мм). Выход 1-метил-3-этилоксиндола, получающегося в виде светложелтой жидкости, составляет 126—131 г (68—71% теоретич., считая на хлорангидрид); 251,5569—1,5580.

3. В течение указанного времени реакционную смесь оставляли в хорошо действующем вытяжном шкафу. Если смесь кипятить в течение 2,5 часа в 1-литровой колбе, снабженной холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, то можно получить 166 г вещества.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой с ртутным затвором, капельной воронкой и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 5,4 г (0,22 грамматома) магниевых стружек. Затем туда же прибавляют 5 мл (0,085 моля) абсолютного этилового спирта и 0, 5жл четыреххлористого углерода. Если реакция не начнется немедленно, то колбу нагревают в течение короткого времени на паровой .бане. После протекания реакции в течение нескольких минут к

В 1-литровую круглодоппую колбу, снабженную обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 30,0 г (0,197 моля) 2,5-диоксиацетофенона (стр. 209) (примечание 1) и 300 мл ацетона (примечание 2). Смесь нагревают на паровой бане до тех пор, пока 2,5-диоксиацетофенон не растворится. Полученный зеленоватый раствор охлаждают до комнатной температуры под водопроводным краном и прибавляют к нему 28 г (0,20 моля) безводного поташа, а затем 42 г (0,295 моля) йодистого метила. Смесь кипятят на водяной бане при 60—70° в течение примерно 6 час. (примечание 3).




Загрязнение атмосферы Заместителей расположенных Заместителем находящимся Заместители оказывают Заместители располагаются

-