Главная --> Справочник терминов


Защищенную аминокислоту На этом же примере можно продемонстрировать способы достижения обратной селективности реакций этих ж в карбонильных групп с нуклеофилами. Для этого можно применять сернистый аналог ацеталыюй защиты, а именно тиоацетал1>. Обработка 156 этандитиолом в кислой среде также с высокой степенью селективности приведет к циклическому дитиоацета.'ио 159. Мосле этого кетогруппа может быть защищена образованием обычного кеталя с этиленгликоле-м (что оказывается возможным благодаря более высокой устойчивости дитпоацеталей к кислотным реагентам). ГТз полученного сполна защищенного производного 160 можно селективно удалить тиоацстальную защиту, воспользовавшись ее специфическим свойством: такие группы легко гидролизуютея в присутствии солей ртути или кадмия. Этим путем можно перейти к производному 161 с защищенной кетогруппой и свободной альдегидной и далее проводить реакции любых пуклеофилов по альдегидному карбонилу селективно (в том числе гидрид ное восстановление).

и трижды защищенного производного этого же тетраола — ортоэфира 78 как реагента для наращивания цепей. Трансформацией 77 в бромид 77а с последующим стандартным алкилированием этим бромидом алкоголята 78а был получен защищенный дендример первого поколения 79. После удаления защитных групп этот дендример был подвергнут аналогичной последовательности реакций и т. д., что вело к декдримерам второго (81) и третьего (82) поколений. Таким образом, чрезвычайно простая химия (старый добрый метод синтеза простых эфиров по Вильямсону) оказалась очень эффективной для построения достаточно сложных структур. Но дальнейшее продвижение по этому пути оказалось практически невозможным из-за стерических препятствий. Анализ молекулярных моделей дендримера третьего поколения, 82, показал, что эти шарообразные молекулы (около 22—24 А в диаметре) имеют весьма плотную упаковку ветвей. Поэтому нереалистично было бы рассчитывать на необходимую полноту конверсии 108 поверхностных гидроксильных групп в соответствующий полибромид, не говоря уже о достижении полноты последующей конденсации с реагентом 78а, который и сам предъявляет достаточно жесткие пространственные требования к реакционному партнеру.

и трижды защищенного производного этого же тетраола ~ ортоэфира 78 как реагента для наращивания цепей. Трансформацией 77 в бромид 77а с последующим стандартным алкилированием этим бромидом алкоголята 78а был получен защищенный дендример первого поколения 79. После удаления защитных групп этот дендример был подвергнут аналогичной последовательности реакций и т. д., что вело кдендримерам второго (81) и третьего (82) поколений. Таким образом, чрезвычайно простая химия (старый добрый метод синтеза простых эфиров по Вильямсону) оказалась очень эффективной для построения достаточно сложных структур. Но дальнейшее продвижение по этому пути оказалось практически невозможным из-за стерических препятствий. Анализ молекулярных моделей дендримера третьего поколения, 82, показал, что эти шарообразные молекулы (около 22-24 А в диаметре) имеют весьма плотную упаковку ветвей. Поэтому нереалистично было бы рассчитывать на необходимую полноту конверсии 108 поверхностных гидроксилъных групп в соответствующий полибромид, не говоря уже о достижении полноты последующей конденсации с реагентом 78а, который и сам предъявляет достаточно жесткие пространственные требования к реакционному партнеру.

По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому кон-1ролю со стороны всей структуры, стереохимии и конфор-мации субстрата.В результате реакции, ведущие к таким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затрагивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моносахарида или его частично защищенного производного. Таким образом, введение алки-лиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для весьма разнообразных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов.

Липиды алкильного типа обычно получают реакцией глицерина или его соответствующим образом защищенного производного (ROH) с алкилбромидом или алкилметансульфонатом в присутствии натрия или калия (схема 23). Эту реакцию в сочетании с ацилированием и фосфорилированием используют для получения алкилацилглицеринов и алкилацилфосфоглицеридов.

Реакция углеводов с иодметилатом трифенилфосфита. Новый метод синтеза дезоксисахаров, также основанный на восстановлении галоидпро-изводных углеводов, разработан недавно Кочетковым и Усовым43> 44. В отличие от предыдущего метода для получения галоидпроизводных используется прямое замещение на галоид свободных гидроксильных групп соответствующим образом защищенного производного моносахарида под действием галоидсодержащих комплексов трифенилфосфита, например иодметилата (С6Н6О)3Р -СН31. Этот энергичный реагент позволяет замещать на атом иода как первичные, так и вторичные гидроксильные группы, и поэтому указанным методом можно в принципе вводить дезок-сизвено вместо любой гидроксильной группы моносахарида.

Модификацию Бредерека использовали почти исключительно для синтеза дисахаридов с гликозидными связями, включающими первичный гидроксил29"34. Во всех изученных примерах реакция протекала с высокими выходами и стереоспецифично. Применение этой модификации особенно удобно в тех случаях, когда синтез соответствующего частично защищенного производного сахара осуществляется через тритиловые эфи-ры, поскольку при этом исключается стадия детритилирования.

и трижды защищенного производного этого же тетраола — ортоэфира 78 как реагента для наращивания цепей. Трансформацией 77 в бромид 77а с последующим стандартным алкилированием этим бромидом алкоголята 78а был получен защищенный дендример первого поколения 79. После удаления защитных групп этот дендример был подвергнут аналогичной последовательности реакций и т. д., что вело к дендримерам второго (81) и третьего (82) поколений. Таким образом, чрезвычайно простая химия (старый добрый метод синтеза простых эфиров по Вильямсону) оказалась очень эффективной для построения достаточно сложных структур. Но дальнейшее продвижение по этому пути оказалось практически невозможным из-за стерических препятствий. Анализ молекулярных моделей дендримера третьего поколения, 82, показал, что эти шарообразные молекулы (около 22—24 А в диаметре) имеют весьма плотную упаковку ветвей. Поэтому нереалистично было бы рассчитывать на необходимую полноту конверсии 108 поверхностных гидроксильных групп в соответствующий полибромид, не говоря уже о достижении полноты последующей конденсации с реагентом 78а, который и сам предъявляет достаточно жесткие пространственные требования к реакционному партнеру.

Следует иметь в виду, что безводный М. с., применяющийся иногда в качестве осушителя, может оказаться неподходящим, так как обладает кислотным характером. Робертсон [1] разработал эффективный метод присоединения третичного этинилкарбинола к дигидропирану с образованием защищенного производного: смесь реагентов с небольшим избытком М. с. и следами я-толуолсульфо-кислоты нагревают в течение 1 час на кипящей водяной бане (выходы 60—84%). Отмечено, что если при обработке проводить эк-СН„ ^ СН„

3''-гидроксильнои группы и обработке полностью защищенного производного (5) водной уксусной кислотой для удаления трифенилме-тилы-юи защитной группы. Продукт (б) действительно оказался 3''-изомером соединения (4). Изомеры отличаются по температурам

фере азота и при комнатной температуре обрабатывают эквивалентным количеством калия. Образующаяся при этом калиевая соль (2) при взаимодействии с mpem-бутилазидоформиатом превращается в N-mpe/n-бутоксикарбонилпиррол (З). оБромфторбензол под действием магния в ТГФ дает дегидробензол, который в присутствии защищенного производного (3) образует аддукт Дильса — Альдера (4} с выходом 35—41 %. Защитную группу удаляют осторожной обработкой соляной кислотой при 0° и получают свободное основа-

В другом варианте синтеза защищенную аминокислоту обрабатывают дифенилкетеном в тетрагидрофуране в присутствии каталитических количеств триэтиламина. Образовавшийся смешанный ангидрид конденсируют с эфиром аминокислоты (Лоссе, 1961):

Арене (1955, 1959) применил в качестве дегидратирующего агента этоксиацетилен. Этилацетат, содержащий 0,5% воды, более удобен как растворитель, чем безводный эфир. N-Защищенную аминокислоту и гидрохлорид аминокислоты кипятят во влажном этил ацетате с 4— 5 же этоксиацетилена до растворения (0,5—3 ч): R R'

Реагенты используют для получения смешанных ангидридов, которые применяются как промежуточные продукты в пептидном синтезе [2 — 4]. Защищенную аминокислоту, например N-карбобенз-оксипроизводное, растворяют в толуоле или ТГФ, добавляя необходимое для образования соли количество триэтил амина, и обрабатывают при 0° бутилхлорформиатом для получения смешанного ангидрида. Эфир аминокислоты или пептида N-ацилируют при добавлении к смеси в инертном растворителе; сразу же после смеше-

Пептидный синтез. Арене [14] применил Э. в качестве дегидратирующего агента в синтезе пептидов. В качестве растворителя вместо абсолютного эфира рекомендуется этилацетат, содержащий 0,5% воды. N-Защищенную аминокислоту и эфир аминокислоты кипятят во влажном этилацетате с 4—5 экв Э. до завершения реакции и отгоняют этилацетат. Выходы удовлетворительные и раце-

- В качестве связывающих реагентов был исследован и ряд других веществ. Довольно часто используется в полкпепшдном синтезе суль-фонат М~этнл-5-фенилазоксазолия [21]. Этот реагент по довольно сложному механизму, который мы здесь рассматривать не б}гдем, превращает защищенную аминокислоту в активированное производное (1), реагирующее с амшньш компонентом;

щает защищенную аминокислоту в активированное производное (1),

- В качестве связывающих реагентов был исследован и ряд других веществ. Довольно часто используется в полипепшдном синтезе суль-фонат Ы-этнл-5-фенилизоксазолия [21]. Этот реагент по довольно сложному механизму, который мы здесь рассматривать не будем, превращает защищенную аминокислоту в активированное производное (1), реагирующее с амшньш компонентом; S03H SOjH

Синтез пептидов. N-Защищенную аминокислоту (1) можно легко превратить в mpem-бутиловый эфир (2) реакцией с избытком И. в присутствии серной кислоты или я-толуолсульфокислоты [7]. Удаление N-защитной группы гидрогенолизом дает трепг-бутило-вый эфир аминокислоты, более стабильный, чем метиловый или

добавляют N-защищенную аминокислоту или пептид в виде три-этиламмониевой соли в ГМТФК, что приводит к образованию ацилок-сифосфониевой соли (2). Спустя 5—10 мин добавляют свободную аминокислоту или пептид вместе с эквивалентным количеством триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и получают пептиды (3) с выходом 80—95% и с высокой степенью оптической чистоты. Потеря оптической активности в каждой из двух стадий составляет менее 1 %. Использование тозилхлорида вместо ангидрида я-толуолсульфокислоты приводит к значительной рацемизации даже в том случае, если в качестве аминного компонента используют несвязанный эфир глицина.

Синтез пептидов. N-Защищенную аминокислоту (1) можно легко превратить в mpem-бутиловый эфир (2) реакцией с избытком И. в присутствии серной кислоты или я-толуолсульфокислоты [7]. Удаление N-защитной группы гидрогенолизом дает трепг-бутило-вый эфир аминокислоты, более стабильный, чем метиловый или

добавляют N-защищенную аминокислоту или пептид в виде три-этиламмониевой соли в ГМТФК, что приводит к образованию ацилок-сифосфониевой соли (2). Спустя 5 — 10 мин добавляют свободную аминокислоту или пептид вместе с эквивалентным количеством триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и получают пептиды (3) с выходом 80 — 95% и с высокой степенью оптической чистоты. Потеря оптической активности в каждой из двух стадий составляет менее 1 % . Использование тозилхлорида вместо ангидрида я-толуолсульфокислоты приводит к значительной рацемизации даже в том случае, если в качестве аминного компонента используют несвязанный эфир глицина.




Загрязнение атмосферы Заместителей расположенных Заместителем находящимся Заместители оказывают Заместители располагаются Заместители затрудняют

-
Яндекс.Метрика